Ann. Rev. Pharmacol Toxicol 1983. 23.193-213
Copyright © 1983 by
Annual Reviews Inc. All rights reserved
DMSA AND DMPS—WATER SOLUBLE ANTIDOTES FOR HEAVY METAL POISONING
II. Vasken Aposhian
Department of Pharmacology and Department of
Cellular and Developmental Biology,
INTRODUCTION*
This article reviews the pharmacological
properties and the uses of two important antidotes for heavy metal poisoning.
Meso-dimercaptosuccinic acid (DMSA) and 2,3-dimercapto-l-propanesulfonic acid,
Na salt (DMPS) are relatively new antidotes—new, that is, to the western world.
Although DMSA was introduced originally by Friedheim et al (1) to increase
uptake of antimony during schistosomiasis therapy, Liang et al (77) at
Between 1956 and 1975,
DMSA and DMPS were studied extensively, at both the basic science and clinical
levels, in the People's Republic of
193 * Important notes are marked.
If levels of heavy metals such as
arsenic, lead, mercury, and cadmium continue to increase in the environment
(7), the need will increase also for more effective, therapeutically useful
antidotes to treat poisoning by these metals. This need might be met, in the
future, by either DMSA, DMPS, or both. They are replacing BAL in the
experimental laboratory and in some clinical situations, as discussed below.
All of the papers published on DMSA
and DMPS cannot be cited in this review. Space limitations have been imposed on
an already lengthy bibliography. Many Chinese, Soviet, and Japanese papers have
been translated, reviewed, and included. An emphasis has been placed, though,
on important articles published since 1975.
GENERAL AND CHEMICAL PROPERTIES
DMSA and the sodium salt of DMPS are available
as white crystalline powders. BAL is an oily liquid. Chemical formulas can be
found in an earlier review (5). DMPS has been prepared as the racemic mixture
(3), dextro-rotatory form and levo-rotatory form (W. Parr, personal
communication). Studies using the D- or L- form, however are rare. In the
literature and in this article, the abbreviation DMPS, unless otherwise stated,
denotes the racemic mixture of the sodium salt of
2,3-dimercapto-l-propanesulfonic acid.
Since DMSA has two asymmetric carbon atoms, the
compound exists as the meso form and the DL form. Meso-DMSA is
easier to prepare, more readily available, and has been used in most published
investigations. There is a striking difference between the chemical properties
of these DMSA forms. Meso-DMSA (m.p. 210-211°C) is sparingly soluble. It must
be titrated with alkali to approximately pH 5.5 to go into solution.
Alternatively, it can be dissolved in 5% NaHC03. The DL form
(m.p. 124-125°) is readily soluble in distilled H20. In the
literature and this article, the abbreviation DMSA, unless otherwise stated,
denotes the use of the meso form. This author has learned only recently that
most of the Chinese studies have involved the synthesis and biological study of
the sodium salt of Na- DMSA, not of DMSA per se. In this review no distinction
has been made between the two forms.
Solutions
of either DMPS or DMSA are remarkably stable for dimer-capto compounds (8),
especially at acid pH. Other information about the stability of DMPS has been
published but without supporting data (9). For example, it has been claimed
that crystalline DMPS retains its antidotal activity and does not decompose
when heated for 2 h at 140°C and that aqueous water solutions are stable to
prolonged heating. One would suspect, however, that trace amounts of iron and
other metals must be absent for stability under such conditions.
Procedures for synthesizing DMPS (3, 10), DMSA
(11), 35S-DMSA (12, 13), and [2,3-14C]-DMSA (14) have been reported.
DMSA and DMPS have been labeled with 99Tc for use in renal scanning (15, 16).
DMPS is manufactured by Heyl & Co.,
There have been a number of reports dealing
with the stability constants of metal complexes of DMSA or DMPS (17, 18). It
has been claimed that the greater the stability constant for a given metal ion
complex, the greater the mobilization of that ion when the metal-binding agent
is given (19). In the case of mercury complexes, however, there does not appear
to be any relationship between survival rates of animals and stability
constants (20). DMPS forms complexes with heavy metals that scarcely differ in
their stability from metal-BAL complexes except for Cd. The Cd-BAL complex is
more stable than the Cd-DMPS complex (21). The stabilities of DMSA complexes,
based on their stability constants (22), were found to be in the following
order: Cd2+, Pb2+, Fe3+, Hg2+, Zn2+,
Ni2+. The Cd complex was the most stable; the Ni complex the least
stable. The term chelate has been avoided in this review because by definition
a chelate is a ring structure. Since the structure of many of the complexes of
DMSA or DMPS has not been rigorously proven, the term metal complex instead of
metal chelate is used.
DMSA AND DMPS AS ANTIDOTES FOR HEAVY METAL POISONING
Arsenic
It is rather surprising that since the late
1940s, BAL has remained the drug of choice in the
The 76As
content of 12 organs was sharply reduced when DMPS, 30 mgAg, sc, was given to
rabbits (27a). At 24 h after DMPS treatment, 76As elimination in the
urine was greater in rate and amount. In rats and rabbits (27b), DMPS prevented
the lethal effects of many As compounds, e.g., arsenous oxide, sodium arsenite,
calcium arsenite, Paris green, neodiar-senol, sodium arsenate, and osarsol, if
given within 1 h after the As com-
pound. Structures have been proposed for the
soluble As-DMPS complexes formed by DMPS and different arsenic compounds.
Classical thioarsenite ring structures connected in certain cases by additional
linear DMPS molecules and having, in some cases, a DMPS: As ratio of 3:2 have
been suggested.
In a search for better antidotes of
arsenic, a series of mercaptoalkanesul-fonates were synthesized (28). In
addition to DMPS and iso-DMPS, two other compounds were found to be active as
As antidotes. They were 2,3-dimercaptopropoxyethanesulfonate, Na salt and
3(l,3-dimercaptoiso-propylmercapto)-propanesulfonate, Na salt. When given to
rats 15 min after As2O3, iso-DMPS gave greater protection
than DMPS. Similar results were found in rabbits. The mercapto groups of
iso-DMPS are on the first and third carbon atom. Iso-DMPS, however, is less
stable during preservation, slightly more toxic, and more difficult to prepare
than DMPS.
DMSA is effective as an arsenic
antidote in humans (29), mice (30, 31), and rats (26, 32). It is effective po,
ip, sc, and im. Although DMSA increases arsenic excretion in rats (26, 32), the
rat is so different from other mammals in its metabolic handling of arsenic
that the National Research Council has recommended that rats not be used for
arsenic studies (33).
The D and L isomers of DMPS have
been studied individually and found to be equally active in preventing and
reversing the inhibition by sodium arsenite of the activity of mouse kidney
pyruvate dehydrogenase enzyme complex, in vitro, and the lethal effects of
sodium arsenite in mice (C. A. Hsu and H. V. Aposhian, to be submitted).
Neither is there any significant difference between such in vitro and in vivo
activities of the meso- and DL forms of DMSA (C. A. Hsu and H. V.
Aposhian, to be submitted).
Tadlock & Aposhian (30) have reported
that as little as 0.07 mmol of DMPS or DMSA per kg given ip immediately after
sodium arsenite protects mice against the lethal effects of sodium arsenite.
The dimercapto compounds were also active orally. Dimercapto therapy could be
delayed for at least 90 minutes after the administration of arsenite.
In one of the few papers comparing
DMPS and DMSA quantitatively in experimental therapy of arsenic intoxication,
it was shown that either compound, when given ip, increased the LD50 of sodium
arsenite in mice by about 4-fold (31). In addition, the ED50 of DMPS or DMSA ip
in mice receiving a LD100 dose of sodium arsenite sc was 0.06 mmol/g. The
therapeutic index of DMSA was almost 3 times greater than that of DMPS because
the LD50 of DMSA is about 3 times greater than that of DMPS (31). A
quantitative comparison has demonstrated that DMPS is 28 times more effective
than BAL for arsenic therapy in mice (34).
DMSA was
found to be useful in the treatment of a 46-year-old man who ingested 2000 mg
of arsenic in a suicide attempt (29). Treatment with 300
mg DMSA every 6 h po for 3 days caused an
increase in the urinary excretion of arsenic with eventual recovery. DMPS has
also been effective in human arsenic poisoning (N. P. Weger, personal
communication).
Not only are DMPS and DMSA analogous in
chemical structure to BAL, but they are also analogous in their biological
activity when used po, im, or sc to prevent the lethal systemic action of
lewisite in rabbits (8).
The treatment of arsine (AsH3)
poisoning is quite different from that of other arsenic compounds. Arsine is a
gas and a potent hemolytic agent. The recommended treatment for AsH3 intoxication
in the Soviet Union is mer-captid, which is
l,2-propanedithiol-3-(p-tolylthioel). Mercaptid is a clear oily liquid that is
readily soluble in organic solvents but insoluble in water. It is readily
oxidized, of low toxicity and is given usually im as a 40% solution. It has
been suggested that its lipotropic properties promote its penetration into the
red cells, where it is needed for arsine oxidation and therapy (35). A
mechanism for its action has been proposed (35), involving oxidation to a
disulfide after injection. The disulfide then oxidizes arsine. The oxidation
products are converted to water-soluble cyclic thioarsenites and excreted. A
series of thiol compounds have been tested in rats as antidotes for arsenic
trioxide and arsine (36). Those active as antidotes for arsenic trioxide were
not antidotes for arsine and vice versa.
DMPS and BAL are contraindicated in acute
arsine poisoning since they do not inactivate arsine and can create conditions
for increasing arsine toxicity (35). The successful treatment with DMPS and
mercaptid of an acute case of arsine poisoning in a human has been described
(37) recently. It is clear from the Soviet literature that there is not
complete agreement as to the use of DMPS for the treatment of arsine poisoning
(35, 37).
Lead
Of all the poisonings by various
heavy metals, none seems as insidious as the exposure of children to low levels
of Pb found in urban environments of the USA (38). It is recognized that blood
Pb concentrations of as little as 20-25 μg/100 ml cause irreversible CNS damage in young
children (7). The sources of urban Pb remain ontroversial (38). If ever there
appears to be a need for the use of a prophylactic against a heavy metal, the
protection of urban children against Pb seems one. The first report (40) of the
use of DMSA to treat occupational poisoning by metals was from Peking and
Shanghai in 1965. DMSA was found to be as effective as CaNa2 EDTA in
the treatment of occupational Pb poisoning and as effective as DMPS in the
treatment of occupational Hg poisoning, judged by increases in the urinary
excretion of the offending metal.
The
successful treatment with DMPS of 60 men with chronic Pb poisoning was reported
in 1962 from the Soviet Union (41). They were given 250
198 Seite
mg/day for 20 days. The signs and symptoms of
chronic Pb poisoning subsided in the treatment group. When Pb acetate was given
intraarterially to rabbits and followed 4 h later with DMSA, the urinary
excretion of Pb was 10 times greater than that of the control group (22). In
addition, DMSA treatment of rabbits with chronic Pb acetate poisoning resulted
in a 7-fold increase in Pb excretion; CaEDTA increased Pb excretion 10-fold in
another group.
DMSA given sc or po to rabbits
previously challenged with Pb acetate not only increased the excretion of
circulating Pb but also removed Pb from tissue and bone (42). Also, the
disturbances in porphyrin metabolism usually seen with Pb intoxication were
prevented (42).
DMSA, D-penicillamine (D-pen), and
EDTA have been compared for their influence on tissue Pb concentrations of mice
pretreated with Pb acetate (43). DMSA was the most effective in decreasing
tissue Pb. In the brain, a critical organ in Pb intoxication, DMSA
reduced the Pb content while D-pen was without effect. Further studies
using 30 mg DMSA/kg each day for five days showed that DMSA also increased Pb
excretion in rats poisoned with Pb acetate (44). In response to DMSA, about two
thirds of the Pb excreted by rats appeared in the urine and about one third
in the feces. Using BAL however, the ratio of Pb excretion was reversed
and fecal excretion was greater. DMSA did not influence the
absorption of Pb from the GI tract.
DMSA was given for six days to five
lead-poisoned smelter workers (45). The results of the treatment confirmed the
earlier studies by the Chinese in 1965 (40) with DMSA and occupational Pb
poisoning. Treatment (45) consisted of approximately 8-13 mg DMSA/kg/day on
the first day with increases to 28-42 mg/kg/day on the last day. DMSA, given
orally, increased Pb excretion and reduced the Pb concentration of the blood
from 97 to 43 μg/dl.
No side effects or renal toxicity were detected. It was concluded (45)
that DMSA seemed "to be safe and effective for the treatment of Pb
poisoning." The use of DMSA and DMPS for prophylaxis against experimental
Pb poisoning has been studied and found effective (42, 46a). A recent report
(46b) indicates that thiamine (vitamin B1) may have a beneficial effect in the
prophylaxis and treatment of Pb poisoning in that it prevented the accumulation
of Pb in the tissues of calves given toxic amounts of Pb acetate. Combined
therapy using thiamine and/or DMSA and DMPS should be investigated.
Mercury
The problem
of treating intoxication by methylmercury (MeHg) is of more recent
concern than that of mercuric chloride. DMSA, DMPS, and
N-acetyl-DL-penicillamine (NApen) have been shown in a number of studies
Seite 199
to have some beneficial properties
in removing MeHg from the mammalian body. The mercury content of the kidney,
liver, and brain of mice or guinea pigs exposed to MeHgBr was decreased by
posttreatment with DMSA (6). These experiments were extended (47) to show that
smaller amounts of DMSA could be used, greater delay before treatment was
possible, and DMSA was effective po. In addition, DMSA was shown to be four
times more effective than D-pen for increasing the urinary excretion of
mercury. Rats poisoned with MeHg preferred to drink water containing DMSA
(2.5 mg/ml) rather than water without it (48).
The activities of DMSA, DMPS, and NApen in
mobilizing MeHg in the mouse have been compared by Aaseth & Friedheim (49).
The mercapto compounds were incorporated in a diet that was fed to mice from 4
to 12 days after MeHg injection. By the 12th day, DMSA therapy decreased the
whole body content of Hg to 19% of that found in the untreated controls. NApen
and DMPS were less effective as shown by values that were only 47% and 72%,
respectively, of the controls. Of paramount importance is the influence of
these metal-binding compounds on the mercury content of the brain, the target
organ of MeHg. DMSA accelerated Hg elimination from the brain, but DMPS had
no effect. Hg in the blood, kidneys, and liver decreased the most in the
DMSA group and least in the DMPS group. The cumulative urinary excretion of Hg
was greatest in the DMSA-treated mice and least in the DMPS group.
The efficacy of DMSA > DMPS > NApen =
D-pen for removing methylmercuric chloride from erythrocytes, in vitro, (50)
was confirmed in vivo by Planas-Bohne (51) with rats receiving
203Hg-methylmercury ip. When the animals were sacrificed, the content of
203Hg-MeHg and 203Hg2+ in the liver and kidney was
measured separately. DMSA was most effective in removing the mercurial from
all organs except the kidneys, for which DMPS was better. NApen showed only
marginal effectiveness. DMSA removed more of the organic Hg while DMPS removed
more of the inorganic Hg. A combination of DMPS and DMSA removed mercury from
most organs.
There is disagreement about the relative
potencies of DMPS and NApen (49, 51). The differences have been attributed to
species differences, routes of administration, and doses of metal-binding
agents.
The
efficacy of some of the treatments of the victims of the 1971-1972
methylmercury poisoning disaster in Iraq has been published at last (52a). The
t1/2 of MeHg in the blood was used as an indication of the efficacy. The mean
t1/2 values obtained were as follows: no treatment, 63 days; DMPS, 10 days;
thiolated resin, 20 days; D-pen, 26 days; and NApen, 24 days. No adverse
effects were seen in any treatment group. A conclusion of the study was that
the use of these mercury-mobilizing agents is justified for weeks or months
after exposure to MeHg. Such a conclusion is important as it is
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not known in what length of time, after MeHg
exposure, maximum brain damage occurs.
The most effective agent for
removing mercury from the brains of rats given 203Hg-MeHg iv was DMSA, which
was better than NApen, which was better than D-pen (52b).
Based on experiments in the dog, the
mobilization and removal of MeHg by extracorporeal complexing hemodialysis
with DMSA appear very effective and most promising (52c). There is general
agreement that BAL should be avoided-in treating prganic mercury poisoning
because in mice the complexes it forms appear to accelerate the distribution of
mercury from blood into tissues (53), in particular the brain.
When MeHg was given to pregnant
rats, and 1 day later DMSA treatment (40 mg/kg/day) was started, there was a
70% decrease in the mercury content of the brains of progeny pups compared to
controls whose dams did not receive DMSA (54a). Okonishinikova & Rozenberg
have proposed the use of DMSA to prevent occupational poisoning in the workers
of mercury industries (54b).
Treatment of inorganic Hg poisoning
appears less complicated. Of 15 metal-binding agents given ip to rats, DMPS
appeared to be most effective in enhancing urinary excretion and decreasing
tissue Hg of rats given 203Hg Cl2 iv (55). The biliary
excretion of 203Hg2+ in rats was increased by DMPS (56). The
influence of DMPS and DMSA on the distribution and excretion of mercuric
chloride in the rat has been compared (57). DMPS was more efficient in removing
inorganic Hg from the body. If maximum tolerated dose is used as the criterion,
however, DMSA > BAL > DMPS for increasing the urinary excretion of
203HgCl2 according to the Ding group (25). EKGs of guinea pigs and
rats demonstrated that DMSA could prevent the cardiotoxicity caused by iv HgCl2
(25). A thiolated resin, which is not absorbed, has been given orally to
trap the mercury in the bile. By stopping the enterohepatic recirculation of
Hg, the resin increased the fecal excretion (59).
As the
importance of the biliary route for the excretion of mercury is increasingly
recognized (60), the introduction of N-(2,3-dimercaptopropyl) phthalamidic
acid (DMPA) for experimental therapy in the mouse by Yonaga's group (61) is
significant. DMPA (75 mg/kg, sc) enhanced the rate of bile flow and the
excretion of mercury into the bile in mice given HgCl2. This has
been suggested as the mechanism for the action of DMPA (61). After DMPA
treatment, fecal excretion of Hg increased dramatically; tissue and blood
concentrations of Hg decreased. DMPA was more potent than equimolar amounts of
either BAL or DL-pen in Hg mobilization and excretion. Further studies
with this new dimercapto compound will be anticipated with great interest
Seite 201
Cadmium
Cadmium is bound firmly to a cytoplasmic
protein, metallothionein (MT). Although the precise metabolic role of this
unusual protein is unknown, it appears to control the amount of intracellular
diffusible Cd. A brief review of Cd poisoning in humans, the status of
chelation therapy, and the need for new antidotes have been presented clearly
and succinctly as part of a paper on Cd egress from cells (62).
Ogawa's study (63) of the effect of DMSA on the
elimination of CdCl2 strongly points out the dilemma as to which
assay to use and what conclusions to draw about the effectiveness of antidotes
for heavy metal poisoning. A number of chelating agents including BAL and DMSA
were compared (63). The metal-binding agents were given to mice once a day for
three days beginning immediately after ip injection of 109Cd. Although DMSA
de- creased the accumulation of 109Cd in the body, the decrease was small.
Essentially similar results point out the relative ineffectiveness of DMPS and
other thiols in sustaining Cd excretion or in decreasing tissue concentrations
of Cd (64). Yet many of these compounds, including DMSA and DMPS, have been
shown to protect mice against the lethal properties of Cd compounds (5,65a). Of
all the metal-binding agents tested, however, DTPA and TTHA were the most
effective in decreasing the amount of 109Cd in the body (63). DMSA and
D-pen increased, the amount of 109Cd in kidneys when compared to nontreated
controls. The Cd concentration in the femurs also increased 300% after DMSA
treatment. Although BAL is not recommended for treating Cd poisoning as the
Cd-BAL complex is believed to be more toxic than Cd alone, the Cd content of
the kidneys of the BAL-treated group was decreased to 22% of the control.
Recently, Cantilena & Klaassen (65b) have shown DTPA, EDTA, and DMSA to be
the most effective of seven metal-binding agents in increasing urinary Cd and
reducing tissue Cd when given immediately after Cd to mice. Unfortunately, in
clinical situations the need for antidotes is usually at a time long after
exposure to Cd, e.g. in "itai-itai" disease in Japan. Cd is
considered an essential causative factor in this disease (65c).
The administration of meso-DMSA caused a 9-fold
increase, but DL-DMSA caused a 26-fold increase in 115Cd
excretion (66) when given to rats. Although there was a slight difference in
their effects on 65Zn and 60Co excretion, the excretion of 64Cu, 59Fe, and 54Mn
was not affected.
Since Cd is
bound to cellular MT, an important question has been asked by Cherian (67) as
to whether chelating agents will mobilize Cd, which is bound to MT, into the
bile. Of a number of metal-binding agents tested, including DMPS, only BAL was
effective in this way in rats. As DMPS is a BAL analog, this observation is
surprising, but can perhaps be explained
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on the basis of lipid solubility. These studies
were extended further to investigate the structure-activity relationships that
influence the efficiency of metal-binding agents in removing Cd from MT (68).
The synthesis of oligopeptides
that contain three cysteine residues and were identical to some sequences of MT
has been reported by Yoshida et al (69). The synthetic oligopeptides had a
strong affinity for Cd2+ and Zn2 + . The dissociation
constants of the peptide-metal complexes were 2-4 orders of magnitude less than
those of cystein-metal or dithioerythritol-metal complexes. Mice receiving 6 mg
Cd2+ per kg had a survival rate of 27%. Mice receiving Cd2+ plus
oligopeptide had survival rates of 80-100% depending on the synthetic
oligopeptide used. Five oligopeptides were synthesized and tested. Two had a
stronger affinity for Cd2+ than Zn2 + . Another one had a
stronger affinity for Zn2+ than Cd2 + , based on
titration data. Unfortunately, polypeptides without structural relationship to
MT were not tested as controls and no mention was made of the effect on renal
function.
A very promising assay, using human
epithelial cells that had previously been made resistant to 0.100 mM Cd,
has been used to screen six metal-binding agents for their influence on the
egress of Cd from cells. DMPS, mercaptosuccinic acigd and meso-DMSA were
found to be the most effec-tive with a minimun of toxicity (62).
Copper, Other Metals and Other Uses
There have been reports in the Soviet
literature about the usefulness of DMPS in treating Wilson's disease, but the
present author has been unable to locate or obtain specific papers. Papers in
the Chinese literature (25, 76) mention work by other Chinese investigators
indicating the usefulness of DMSA for treating Wilson's disease. In general, it
would appear that D-pen is still the drug of choice for treating this disease,
which might explain the reluctance of western clinicians to investigate DMSA
and DMPS for such patients.
DMPS ip was found to be the most
effective of nine metal-binding agents, including DMSA, in decreasing the
lethality of CuS04 in mice (71). When given to sheep loaded with
copper sulfate, DMPS increased urinary Cu excretion only 2-fold while D-pen
increased it 10-20-fold (72). The LD50 of copper sulfate in rats, however, was
raised about 11-fold by either DMPS or BAL, but only 3-fold by D-pen
administration (73). The antidotes were given sc two times after CuS04 administration.
DMPS was found to be more effective than 2-mercaptopropionylglycine in treating
copper sulfate toxicity (74).
The
antidotal effect of DMSA against a large number of metal salts has been
investigated by Ding et al (25). The results demonstrated that DMSA protected
mice aginst the lethal effects of silver nitrate, arsenic trioxide
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cadmium sulfate, cobalt chloride, cupric
chloride, mercuric chloride, chlo-roplatinic acid, nickel chloride, zinc
chloride, or zinc nitrate. DMSA did not protect against the acute toxicity of
ferric sulfate, aluminum chloride, barium chloride, beryllium sulfate, bismuth
chloride, chromium sulfate, potassium bichromate, magnesium chloride, manganese
chloride, selenium -oxide, tin chloride, triethyl tin sulfate, strontium
nitrate, thallium chloride, or sodium tungstate. A measure of the relative
antidote activity of DMSA was indicated by its increasing the LD50 of AS2O3
11 times, AgNO3 9 times, HgCl2 8 times, NiCl2 6
times, CuCl2 4 times, CoCl2 3 times and CdSO4 2
times. The studies are important as DMSA was studied as an antidote for a
variety of metals in one laboratory. The amount of the antidote used (about 4
mmol/kg) was not small.
Gold compounds given for the
treatment of rheumatoid arthritis often elicit toxic side effects involving the
hemapoietic system, dermatitis, and nephrosis. Although BAL has been used as an
antidote, it is far from satisfactory. Male rats were injected iv with a gold
compound and 30 min later were given DMPS (0.75-3.0 mmol/kg) (75). The
urinary excretion of gold was increased. The gold content of 5 out of 8
tissues examined was markedly reduced when excised 24 h later.
When mice were given 125Sb, 90Sr, 204Tl, or 147Pm
salts followed by DMSA, there was a six-, two-, 11-, or 12-fold increase,
respectively, in the urinary excretion of the radioactive metal (76). DMSA has
been shown to be an excellent antidote for antimonials. It raised the
LD50 of tartar emetic 16-fold in mice (77).
DMPS has been shown to have antidotal activity
for cobalt (78), antimony (79), Ag (80), chromium (81), and 210Po (82).
On the other hand DMPS appears to retard the urinary excretion of uranium (84).
DMPS, DMSA, and a number of other metal-binding
agents have been shown to have antidotal effects in treatment of acute ZnSO4
intoxication in mice (84). The amounts of antidotes used seem excessive.
The clinical value of 9 9Tcm-DMSA
as a static renal imaging agent has been analyzed in 366 patients and found to
be useful (85). Similar experiments with DMPS have been reported (16). The
therapeutic and antidotal uses of DMPS in a variety of clinical situations have
been reviewed recently (86). Most of these uses, except those as heavy metal
antidotes, are rather unconventional and have yet to be confirmed outside the
Soviet Union.
PHARMACOKINETICS
An
excellent review of Soviet investigations of DMPS as of 1958, including
preliminary pharmacokinetic data, is available (9). When 35S-DMPS was given to
rabbits sc, the maximum blood concentration occurred 30 min after
Seite 204
injection (9). The blood
concentration decreased rapidly; t1/2 was 60 min; and by 24 h the blood was
free of 35S. DMPS was rapidly eliminated and did not appear to have any
cumulative action. However, all work with radioactive DMPS is based on the
premise that the molecule is not biotrans-formed in any manner. Evidence
supporting this is meager (27a).
Wiedemann et al (87) elucidated
pharmacokinetic parameters of 14C-(1,3)-DMPS that was given to beagle dogs
either iv or po. The t1/2 during the terminal elimination phase was 43 min; the
apparent volume of distribution vß was 160 ml/kg; and the plasma
clearance was 2.6 ml/min/kg. When DMPS was administered po, the plasma
radioactivity reached a peak in 30-45 min. 14C-DMPS, given iv, was eliminated
almost entirely by the kidneys (87). When 14C-DMPS was given po, about 60% of
an oral dose was absorbed. This is almost double that found for rats (88). When
the binding of 14C-DMPS to plasma protein was measured by equilibrium dialysis,
it was found to be about 90% for man and about 70% for dogs (87). There is
disagreement as to the extent or degree of DMPS binding to plasma proteins (87,
88).
Extensive data concerning 14C-DMPS
distribution and excretion in the rat is available (88). The highest
concentration of DMPS was found in the kidney, the lowest in the brain. The
concentration in the skin was high. No radioactivity was detected in the
expired air. Gabard (88) states that DMPS is extracellular; does not enter the
cell; and that the absorption (30-40%) when DMPS is given po to rats is due to
passive diffusion through the GI mucosa (88). On the other hand, DMPS may enter
the cell via an anion transport mechanism (D. B. Wildenauer, H. Reuther, N. P.
Weger, personal communication).
Very little has appeared as to the
pharmacokinetics of DMSA. Distribution of 35S-DMSA administered sc and po to
rats has been reported (13). Based on the percentage of 35S remaining in the
gastric contents, it appears that the DMSA rapidly left the stomach. By 15 min
after administration, 57% was found in the gastric tissue, and by 30 min 81%.
The peak activity in the serum was reached 15 min after sc and 30 min after
oral administration. Most of the radioactivity left the blood by two h, and 95%
was eliminated from the body by 24 h.
The oral
administration of uniformly labeled 14C-DMSA to monkeys resulted in about 16%
of the radioactivity being excreted in urine, about 70% in the feces, and about
1.6% as CO2 (J. A. Tellotson, personal communication). Recovery
averaged about 87%. Furthermore, iv administration resulted in 82% of the 14C
being excreted in the urine, 0.3% in the feces, and 0.8% as CO2 in
the expired air. The peak l4C concentration in the plasma of the monkeys po
occured at about 90 min. The expired CO2 was a minor but consistent
pathway
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Whole body autoradiographic distribution
studies of uniformly labeled 14C-DMSA administered to mice have been
reported recently (89). About 10 μCi of DMSA (4 mg/kg), having a specific
activity of 13.9 mCi/mmol, were administered iv. The highest levels of
radioactivity were found in the blood, lung, kidney, skin, and GI contents at
early times. Most of the radioactivity was eliminated by renal and hepatic
excretion within 24 h. Radioactivity, however, was present in the bone and GI
contents 9 h and 24 h after administration.
TOXICOLOGY
AND EFFECT ON TRACE METALS
It should be kept in mind that DMPS and DMSA,
in one form or another, have been studied for at least 25 years in the Soviet
Union or China. They appear to be remarkably innocuous.
Side effects of DMPS have been
summarized (90) in a 1979 report based on a 10-year followup of 168 scleroderma
patients who received DMPS as their only therapy. The patients were
predominantly women, 9-74 years old. They received 5-10 ml of a 5% DMPS
solution im daily, some for as many as 780 days. Although 26 patients exhibited
allergic reactions to DMPS, it was suggested that these occurred because the
patient had a history of allergies. No anaphylactic shock was seen. Nausea was
experienced by 11 patients, weakness by seven, vertigo by four, and itching
skin by three. Nephrotoxicity has not been seen with DMPS, whereas it is one of
the chief disadvantages of D-pen. The occurrence of diuresis after DMPS
administration has been reported (91)
In the Soviet Union, DMPS is usually
injected at a level of 5 mg/kg for therapy of humans. When the dosage is
increased to 100 mg/kg, its effectiveness is increased, but necrotization and
ulcerations often occur at the site of the sc or iv injection (92). This has
been observed also by the present author when pigs were given 0.20 mmol
DMPS/kg, im or sc (H. V. Apo-shian, unpublished). No such necrosis was seen
with DMSA. When dogs were given 50 mg DMPS/kg, iv, some of them exhibited
muscle tremors, tachycardia, dyspnea, vomiting, and defecation (92, 94).
No changes
in behavior, weight, or blood composition by single or repeated administration
of DMPS have been noticed at 15 and 80 mgAg in cats, dogs, guinea pigs,
rabbits, and mice (9). At higher doses, a brief motor excitement followed by
lethargy, vomiting, and cramps was sometimes observed. There was an occasional
death. In order of their decreasing sensitivity to the toxic effects of DMPS,
animals can be ranked as follows: cats, dogs, guinea pigs, rabbits, and mice.
Mice, in other words, are least sensitive. The drug did not influence blood
pressure when given iv at levels
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of 30-300 mgAg to rabbits. Doses above 500
mg/kg caused hypotension. In dogs, the hypotension became apparent at 200 mg/kg
(9).
The organs of dogs given 40 or 60 mg
DMPS/kg, iv, three times a day for 2 days and twice during the third day have
been examined (93). Plethora of the inner organs, especially the kidneys, were
noted. However, by the 15th day these changes disappeared. At the higher dose
level, fatty dystrophy of some epithelium was noted. Changes in other organs
and tissues were not apparent.
Daily treatment of dogs with DMPS
for 6 months did not change various parameters in the serum when compared to
control dogs. No pathological changes were found by macroscopic and microscopic
examination except for hepatic hemopoiesis in the liver of one animal (94).
Animals that received the higher dose of 75 mg/kg, iv, twice daily for 10 weeks
showed an increase in spleen and liver iron and a decrease in hematocrit, RBC,
and hemoglobin content in the blood. A decrease in serum Zn occurred.
Information concerning DMPS and a variety of systems studied in classical
toxicology investigations such as serum electrolytes, glucose, uric acid, etc,
are available (94, 95).
DMSA and DMPS are less toxic than
BAL. The results of a number of different investigations in rodents have led to
the conclusion that the acute toxicity of DMSA is less than that of DMPS, which
is much less than that of BAL (31, 34).
Using mice the LD50 of DL-DMPS,
D-DMPS and L-DMPS, ip, was found to be about 6.53 mmol/kg, respectively (C. A.
Hsu and H. V. Aposhian, to be submitted). For meso-DMSA and DL-DmSA the
ip LD50 in mice were 13.73 and 10.84 mmol/kg (C. A. Hsu and H. V. Aposhian, to
be submitted). The last two values are statistically different. Other LD50 data
are available in other animals for DMSA (44, 97) and DMPS (9, 34, 95). The LD50
of BAL ip in mice has been reported as 0.73 mmol/kg (96).
Toxicological studies of DMPS in the
rat have shown that the cumulative LD50 resulting from injection of DMPS each
day for 10 consecutive days was 30.8 ± 0.83 mmol/kg (95). As to chronic
toxicity (95), 600 μmol DMPS/kg given po 5 days per week for 36 or 63 weeks to male and
female rats did not result in any difference in the gain of body weight between
control and DMPS animals. Organs and tissues after autopsy and histological
examination were found to be normal. The effect on tissue trace metals is
discussed below. The offspring of DMPS-treated animals did not show any
abnormalities (95). Development was normal (95).
DMPS has
been evaluated for mutagenicity in the Ames Salmonella-microsome plate test. The
results were negative (F. Leuschner, personal communication).
Seite 207
Other pharmacological and
toxicological properties of DMSA were reported in 1961 (97). Antimethemoglobin
activity was demonstrated. No drug-induced gross or histopathologic changes
could be detected, when rats and mice were injected with up to 200 mg DMSA/kg
ip 5 days/ week for 6 months (44). When the serum chemistries or complete blood
counts were determined in rats at these times, they did not differ
significantly from the controls. Similar results were found after treating dogs
po with about 32 mg/kg for one week followed by 105 mg/kg for 22 weeks. The
authors concluded that DMSA appears extremely promising as a relatively
nontoxic agent for treatment of metal poisoning (44). Dogs given 500 mg DMSAAg
daily (5 days/week) for 6 weeks were without any changes in blood chemistries,
EKG, liver function, or renal function tests, but vomiting, decreased food
intake, and weight loss were observed (76).
Are the distribution and excretion
of trace metals that are essential for growth and maintenance of the organism
disturbed when DMSA and DMPS are used experimentally or therapeutically? A fair
summary of many results seems to be that when used in therapeutically
reasonable amounts, neither DMPS nor DMSA appears to change drastically the
amounts of trace elements excreted. The greatest effect appears to be on Cu
excretion. Vakhnitsky (98) studied a group of workers who had been treated with
5 ml of a 5% DMPS solution twice a day for 2 days. In their occupations, 37 had
been exposed to Hg and 34 to Pb. After the DMPS therapy, the average Cu
excretion increased 13-fold and Mn excretion 2-fold. There was a small,
statistically insignificant increase in Al excretion.
More recently the effect of DMPS on trace metal
excretion has been studied under more controlled conditions using the rat (99).
A large dose-dependent increase in urinary excretion of Zn and Cu was found
during one 24 h period following a single administration of DMPS (0.025 to 1.0
mmols/kg). The administration of as much as 1.0 mmols DMPS/kg did not change
the urinary excretion of Fe or Mn.
Chronic treatment of rats with 600 μmol DMPS/kg each day (5 days/-week)
for 36 weeks decreased the kidney levels of Cu to about half that of control
animals (95). The Zn concentration of livers, kidneys, skin, and intestine did
not change. When DMPS treatment was stopped, the Cu concentration of the
kidneys increased daily until 6-7 days after the last DMPS dose, when it
reached the copper concentration of the kidneys of the control animals.
Szinicz et
al (94) used beagle dogs to study the effect of daily treatment with DMPS for a
six-month period. The DMPS effect on the copper content of the serum and organs
was found to be dose-dependent. The copper
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content decreased in the tissues except in the
liver of animals receiving low doses of DMPS (2 mg/kg). No effect on the
content of Zn, Fe, Ca, Mn, Mg, or Cd was found. In dogs receiving 2 X 75 mg
DMPS/kg iv, there was a large depletion of copper in many organs and an
increase in the iron content of the liver and spleen.
The effect of seven metal-binding
agents on the urinary excretion of trace metals in mice is a valuable
comparative study (100), especially since DMSA was included. At the dosage
used, DMSA significantly increased only the excretion of endogenous copper. The
excretion of Zn, Ca, Mg, and Fe did not increase significantly after DMSA
treatment of five Yugoslavian smelter workers poisoned by exposure to Pb (45).
A rise, almost 2-fold, of urinary Cu excretion was noted, but the investigators
concluded it was not important clinically.
BIOTRANSFORMATION
Incubation of the 35S-DMPS in blood serum of
rabbits at 37.7°C followed by paper chromatography indicated that DMPS appears
to be oxidized slowly via an intermediate to DMPS tetrasulfide (70). The
intermediate was postulated to be a disulfide. There are, however, a number of structures
possible for such a disulfide of DMPS, although this question was not
addressed. The tetrasulfide of 35S-DMPS has been found also in the urine of
rabbits given 35S-DMPS (70). Much of the DMPS was excreted unchanged during the
first hour. Urine collected 5 h after DMPS injection contained the tetrasulfide
but no DMPS. There was no evidence for the putative disulfide intermediate in
the in vivo experiment.
The fate of 1,3,-14C-DMPS
injected iv into male rats has been studied by Gabard and Walser (101a). It was
concluded that "at least in rats, DMPS is not involved in important
metabolic reactions." Evidence for the tetrasulfide (70) was not discussed
(101a) although there were a number of radioactive peaks in the nonacidified
urine. Although it is possible that there are species differences, it seems
more likely that more experiments are necessary to elucidate more clearly the
biotransformation of this important metal binding agent.
Studies of
the biotransformation of DMSA have not as yet appeared. Because of its
structural resemblance to succinic acid, a number of possibilities exist as to
possible intermediates and metabolites. As mentioned in the pharmacokinetics
section of this review, very small amounts of 14CO2 have been found
in the expired air of monkeys given l4C-DMSA
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There is a paucity of information about the
pathways, if any, for the biotransformation of DMSA and DMPS. To some extent,
mercapto groups are usually susceptible to oxidation and carboxyl groups to
decarboxylations and reductions. With one exception (70), virtually no such
conversions have been reported for these compounds. In addition, with the
exception of radioactive techniques, there are no analytical techniques
available for specific determination of DMSA or DMPS in biological fluids such
as serum or urine. Such techniques would be valuable for determining sites of
action, conversions, and distributions of the drugs when radioactive forms of
the drug either are not available or, more important, cannot be used.
It seems also that the search for highly
specific metal binding agents has diminished. This is unfortunate. As new
information becomes available from molecular biology and the new biology, our
minds must be open to searching and finding new, highly specific metal-binding
agents. An example of such a possibility is the study of the antidotal activity
of the synthetic fragments of MT that can now be chemically synthesized (69)
and genetically cloned (101b). Another example is the use of bacteria and
microbial genetics, e.g. Silver et al (102), for rapid screening and
understanding of new metal binding agents and their effectiveness or
ineffectiveness. The use of microspheres with a high surface area that
contain chelating agents specific for some metals has been proposed. The
microspheres have been made but not tested in vivo (103). Such novel approaches
will be required as modern technology introduces ever newer technological uses
of ever newer metallic compounds and complexes. The increasing use of gallium
arsenide in new energy technologies is an example of such a development and the
resulting need for protection (104).
Finally,
the government and medical community should reexamine its objections to the
prophylactic use of metal-mobilizing agents. Their objections are stated,
partially, in the discussion that follows the paper cited as (7). Obviously,
the putative safety of DMSA and DMPS warrants the consideration of the use of
these metal-binding agents prophylactically to protect urban young children
from lead, and workers in factories, smelters, and mines from heavy metals to
which they are exposed. The question of prophylaxis for such conditions,
regardless of past decisions, deserves to be reopened. Such prophylactic uses
of these agents in humans and experimentally in animals have been reported by
Soviet investigators (105, 106, 107 108).
Seite 210
SUMMARY
DMSA and DMPS are water soluble analogs of
British Anti-Lewisite. They are effective when given by mouth, sc, im, and ip
as antidotes for intoxication by heavy metals. DMPS has been studied
extensively in the Soviet Union since 1954, where it is an official drug called
Unithiol. Since 1956 in the People's Republic of China and the Soviet Union,
DMSA has been investigated. Western workers "rediscovered" DMSA and
DMPS around 1975. These two dimercapto compounds are effective in treating
poisoning by compounds of arsenic, lead, organic and inorganic mercury, and
other heavy metals. They have been used for this purpose in humans and in
experimental animals. They have some effects on Cd intoxication, but other
metal-binding agents seem to be more beneficial in experimental situations.
DMSA and DMPS are readily excreted via the kidney. The t1/2 for DMPS in dogs is
43 min and for DMSA in rabbits is 60 min. DMSA appears to be less toxic than
DMPS, which is much less toxic than BAL. For example, the LD50 (mmol/kg) ip in
mice is 13.58 for DMSA, 5.22 for DMPS, and 0.73 for BAL. BAL has many
disadvantages of which DMSA and DMPS appear to be free.
When used in therapeutic or
reasonable experimental doses, neither DMSA or DMPS appears to have any marked
effect on the trace metals in the body except that urinary excretion of Cu and
Zn increase. The effects on Cu and Zn are dose-dependent and return to normal
if the drugs are stopped. Very little information is available concerning the
metabolism and biotransformation of these dimercapto compounds. As an arsenic
antidote for mice, the therapeutic index of DMSA is 3 times greater than that
for DMPS. DMPS is 28 times more effective than BAL in this respect. It
appears that DMSA is more effective than DMPS in removing mercury from the body.
DMSA appears to remove more organic mercury, whereas DMPS removes more
inorganic mercury. A combination of DMSA and DMPS removes mercury from most
organs. Except for differences in their LD50 values, it is premature at the
present time to state whether DMSA or DMPS is better as a metal-binding and
metal-mobilizing agent. The danger to urban children from chronic exposure to
lead should stimulate an examination of the feasibility of the prophylactic use
of metal-complex-ing agents, since DMSA and DMPS appear at this time to be
quite innocuous.
ACKNOWLEDGEMENTS S
Seite 211
express my gratitude for their suggestions after reading the manuscript.
The work of my laboratory has been supported in part by contracts DAMD17-
80-C-0052 and DAMD-17-82-C-2142 from the USAMRDC
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Ann. Umdrehung. Pharmacol Toxicol 1983. 23.193-213
Copyright © 1983 von Annual Reviews Inc. Alle Rechte reserviert
DMSA UND DMPS.WATER LÖSLICHE
ANTIDOTE FÜR SCHWERMETALL-VERGIFTUNG
IIE. Vasken Aposhian
Abteilung der Pharmakologie und
Abteilung zellularer und Entwicklungs-Biologie, Universität von Arizona,
Tucson, Arizona 85721
EINFÜHRUNG*
Dieser Artikel überprüft die
pharmakologischen Eigentümer und die Verwendungen von zwei wichtigen Antidoten
für Schwermetallvergiftung. Meso-dimercaptosuccinic-Säure (DMSA) und
2,3-dimercapto-l-propanesulfonic Säure, Na-Kochsalz (DMPS) ist relativ neue
antidotes.new, das heißt, zur westlichen Welt. Obwohl DMSA ursprünglich von
Friedheim et al (1) eingeführt wurde, um während der Schistosomiasistherapie
Auffassungsvermögen des Antimones zu erhöhen, ist Liang et al (77) in Schanghai
in 1957 das Erste, seine Wirksamkeit als ein Antidot für schweren
metallpoisoning zu berichten. Die Synthese und einiges des Metalls, die
verbindliche Eigentümer von DMPS von Petrunkin von Kiew (3) in 1956 berichtet
wurden. Danach kurz wurde DMPS ein offizielles Arzneimittel in der Sowjetunion,
wo es als Unithiol (4) bekannt wird.
Zwischen 1956 und 1975 wurden
beträchtlich, auf sowohl der basischen Wissenschaft als auch klinischen
Niveaus, im Volksrepublik China, der Sowjetunion und Japan DMSA und DMPS
studiert. Einige dieser Untersuchungen sind zitiert worden und sind in einem
früheren Überblick (5) gefunden worden. In den USA und Westeuropa aber erhielten
diese zwei Verbindungen bis vor kurzem sehr wenig Aufmerksamkeit. Ein Papier
von Friedheim & Corvi (6) in 1975, das Beschäftigen mit DMSA für die
Behandlung der Quecksilbervergiftung, und die letzte Produktion und die
Verfügbarkeit von DMPS von Heyl & Co., Berlin, angeregte Ermittler, um
"" diese zwei Metall-verbindlichen Agenten wiederzuentdecken und zu
studieren. DMSA und DMPS sind Wasser lösliche chemische Entsprechungen des
Dimercaprols (britisch Anti-Lewisite, BAL). In Kontrast zu BAL haben sie weniger
Giftigkeit, größere Wasserlöslichkeit, und beschränkten lipoide Löslichkeit und
ist wirksam wenn mündlich gegeben.
193 * wichtige Notizen werden
markiert.
Wenn Niveaus der Schwermetalle wie
Arsen, Leitung, Quecksilber und Cadmium setzen fort, in der Umgebung (7)
zuzunehmen, das Bedürfnis wird auch für wirksamere, therapeutisch nützliche
Antidote zunehmen, um Vergiftung durch diese Metalle zu behandeln. Diesem
Bedürfnis könnte, in der Zukunft, von entweder DMSA, DMPS, oder beiden
entsprochen werden. Sie ersetzen BAL im experimentellen Laboratorium und in
einigen klinischen Situationen, wie unten besprochen.
Nicht all die Dokumente, was auf
DMSA und DMPS veröffentlicht wird, kann in diesem Überblick zitiert werden.
Einer schon langen Bibliografie sind Raumeinschränkungen auferlegt worden. Viel
Chinesisch, sowjetische, und japanische Dokumente sind übersetzt worden,
überprüften, und schlossen ein. Eine Betonung ist gesetzt worden, aber, auf
wichtigen Artikeln veröffentlichte seit 1975.
ALLGEMEINE UND CHEMISCHE EIGENTÜMER
DMSA und das Natriumkochsalz von
DMPS sind als weiße Zaserblumepulver verfügbar. BAL ist eine ölige Flüssigkeit.
Chemische Formeln können in einem früheren Überblick (5) gefunden werden. DMPS
ist als die razemische Mischung (3), dextro-rotatorische Form und
levo-rotatorische Form (W) bereit gewesen. Parr (persönliche Mitteilung).
Studien, die dem D oder L, Form benutzen, aber ist selten. In der Literatur und
diesem Artikel, die Abkürzung DMPS, außer wenn ansonsten gab an, deutet die razemische
Mischung des Natriumkochsalzes von 2,3-dimercapto-l-propanesulfonic Säure an.
Weil DMSA zwei asymmetrische
Kohlenstoffatome hat, existiert die Verbindung, wie sich der meso und die
DL-Form bildet. Meso-DMSA ist leichter, sich vorzubereiten, mehr bereitwillig
verfügbar, und ist in meisten veröffentlichten Untersuchungen benutzt worden.
Es gibt einen bemerkenswerten Unterschied zwischen den chemischen Eigentümern
dieser DMSA-Formen. Meso-DMSA (m.p). 210-211°C sind schwer löslich. Es muss mit
Alkali zu ungefähr pH-Wert 5.5 titriert werden, um in Lösung zu gehen. Sonst
kann es in 5% NaHC03 aufgelöst werden. Die DL-Form (m.p). 124-125° sind in
destilliertem H20 bereitwillig löslich. In der Literatur und diesem Artikel,
die Abkürzung DMSA, außer wenn ansonsten gab an, deutet die Verwendung der
meso-Form an. Dieser Autor hat nur vor kurzem so meisten von den chinesischen
Studien gelernt, hat nicht die Synthese und biologisches Studium des
Natriumkochsalzes von Na, DMSA, von DMSA pro se eingeschlossen. In diesem
Überblick ist kein Unterschied zwischen den zwei Formen gemacht worden.
Lösungen für entweder DMPS oder DMSA
sind dafür bemerkenswert stabil Dimer-capto Verbindungen (8), besonders bei
ätzendem pH-Wert. Andere Informationen über die Stabilität von DMPS sind
veröffentlicht worden, aber ohne unterstützende Daten (9). Zum Beispiel ist es
behauptet worden, dass kristallener DMPS seine Gegenmittelaktivität behält und
nicht zerfällt, als für 2 Std bei 140°C geheizt, und diese wässerigen
Wasserlösungen sind zu anhaltender Heizung stabil. Man würde verdächtigen,
aber, dass Spurenmengen eiserner und anderer Metalle für Stabilität unter
solchen Zuständen abwesend sein müssen.
Verfahren dafür, DMPS (3, 10), DMSA
(11), 35S-DMSA (12, 13) zusammenzufügen, und [2,3-14C], DMSA (14) ist berichtet
worden. DMSA und DMPS sind mit 99Tc für die Verwendung in Nieren-Absuchen (15,
16) etikettiert worden. DMPS wird von Heyl & Co hergestellt.,
Berlin, das es als DIMAVAL® verteilt. DMSA ist von einer Vielfalt von
biochemischen Spezialitätsfirmen in den USA verfügbar. In der sowjetischen
Literatur wird es Succimer gerufen.
Es hat eine Anzahl von Berichten
gegeben, die sich mit den Stabilitätskonstanten der Metallkomplexe von DMSA
oder DMPS (17, 18) beschäftigt. Es ist behauptet worden, dass das Größere die
Stabilitätskonstante für einen gegebenen Metallionenkomplex, je größer die
Mobilmachung dieses Ions, wenn der Metall-verbindliche Agent (19) gegeben wird.
Im Fall der Quecksilberkomplexe (20) aber erscheinen Sie nicht dort, um irgendeine
Beziehung zwischen Überlebensraten von Tieren und Stabilitätskonstanten zu
sein. DMPS bildet Komplexe mit Schwermetallen, die sich kaum davon in ihrer
Stabilität unterscheiden, Metall-BAL Komplexe außer Cd. Das Cd-BAL Komplex ist
stabiler als das Cd-DMPS komplex (21). Die Stabilitäten der DMSA-Komplexe
basiert auf ihren Stabilitätskonstanten, (22) wurden gefunden, in der folgenden
Reihenfolge zu sein: Cd2 +, Pb2 +, Fe3 +, Hg2 +, Zn2 +, Ni2 +. Der Cd-Komplex
war das Stabilste; der Ni-Komplex der wenigste Stall. Das Begriff Chelat ist in
diesem Überblick vermieden worden, weil ein Chelat eine Ringstruktur durch
Definition ist. Seit der Struktur von vielen der Komplexe von DMSA oder DMPS
ist nicht streng bewiesen worden, der Begriff Metallkomplex statt des
Metallchelats wird benutzt.
DMSA UND DMPS ALS ANTIDOTE FÜR
SCHWERMETALL-VERGIFTUNG
Arsenhaltig
Es überrascht eher, dass inzwischen
die späten 1940s, BAL ist das bevorzugte Arzneimittel von Als Vergiftung (23)
in den USA für die Behandlung geblieben. Es hat viele Nachteile z.B.. hohe Giftigkeit, niedriges therapeutisches Register,
unerfreuliche Nebenwirkungen, beschränkte Wasserlöslichkeit, Labilität in
Lösung und das Bedürfnis, durch Uninjektion zu verwalten. Nebenwirkungen,
einschließlich Übelkeit, Erbrechens und Kopfschmerzen, die BAL erhalten haben,
sind um 50% der Patienten. Um 1958 aber fingen Veröffentlichungen an, in der
sowjetischen Literatur zu erscheinen, die für Als Vergiftung (9) auf die
Überlegenheit von DMPS als ein Antidot hinweist. Um 1965 wurden der
Effektivität von DMSA für diesen Zweck 26 in der chinesischen und sowjetischen
Literatur (25) berichtet)
Der 76As Inhalt von 12 Organen wurde
scharf reduziert, als Kaninchen (27a) DMPS, 30 mgAg, sc, gegeben wurde. Bei 24
Std nach DMPS-Behandlung war 76As Beseitigung im Urin in Rate und Menge größer.
In Ratten und Kaninchen (27b) verhinderte DMPS die tödlichen Wirkungen von
vielen Als Verbindungen z.B.., arsenhaltiges Oxid,
Natriumarsenit, Calciumarsenit, Paris-Grün, neodiar-senol, Natriumarsenat und
osarsol, wenn es danach innerhalb 1 Std gegeben wird, das als com-
Pfund. Strukturen sind für das
Lösliche vorgeschlagen worden Als-DMPS von DMPS und anderen arsenhaltigen
Verbindungen gebildete Komplexe. Klassische Thioarsenitringstrukturen setzten
sich in bestimmte Fälle durch zusätzliche lineare DMPS-Moleküle und das Haben
eines DMPS, in einigen Fällen, in Verbindung: Als Verhältnis von 3:2 ist
vorgeschlagen worden.
In einer Suche nach besseren
Antidoten des Arsens wurde eine Folge von mercaptoalkanesul-fonates (28)
zusammengefügt. Zusätzlich zu DMPS und iso-DMPS, zwei andere Verbindungen
wurden gefunden, wie Als Antidote aktiv zu sein. Sie waren
2,3-dimercaptopropoxyethanesulfonate, Na-Kochsalz und 3 (l,3-dimercaptoiso-propylmercapto),
propanesulfonate, Na-Kochsalz. Wenn gegeben Ratten 15 Min nach As2O3, iso-DMPS
gab großartigeren Schutz als DMPS. Ähnliche Ergebnisse wurden in Kaninchen
gefunden. Die mercapto-Gruppen von iso-DMPS ist auf
dem Ersten und drittem Kohlenstoffatom. Aber Iso-DMPS ist während der Bewahrung
weniger stabil, leicht giftiger, und schwieriger, sich vorzubereiten als DMPS.
DMSA ist als ein arsenhaltiges
Antidot in Menschen (29), Mäusen (30, 31) und Ratten (26, 32) wirksam. Es ist
wirksamer po, ip, sc, und un. Obwohl DMSA arsenhaltige Ausscheidung in Ratten
(26, 32) erhöht, ist die Ratte in seiner metabolischen Behandlung durch Arsen,
das der Nationale Forschungsrat empfohlen hat, als andere Säugetiere so anders,
dass Ratten nicht für arsenhaltige Studien (33) benutzt werden.
Die D und die L-Isomere von DMPS
sind individuell studiert worden und sind gefunden worden, gleich aktiv im
Verhindern und dem Umkehren der Hemmung durch Natriumarsenit der Aktivität in
Maus Niere Pyruvat Dehydrogenase Enzym Komplex in vitro zu sein und die
tödlichen Wirkungen des Natriumarsenits in Mäusen (C). A. Hsu und Std. V.
Aposhian (vorgelegt zu werden). Keines ist in vitro dort jeder bedeutungsvoller
Unterschied zwischen solchen und in vivo-Aktivitäten im meso, und DL-Formen von
DMSA (C). A. Hsu und Std. V. Aposhian (vorgelegt zu werden).
Tadlock & Aposhian (30) haben
berichtet, dass als wenig als 0.07 mmol von DMPS oder DMSA pro kg gegeben
sofort ip, nachdem Natriumarsenit Mäuse gegen die tödlichen Wirkungen des
Natriumarsenits geschützt hat. Die dimercapto-Verbindungen waren auch mündlich
aktiv. Dimercapto-Therapie konnte wenigstens für 90 Minuten nach der Verwaltung
des Arsenits verzögert werden.
Quantitativ in experimenteller
Therapie arsenhaltiger Intoxikation DMPS und DMSA vergleichend, wurde es in
einem der wenigen Dokumente gezeigt, dass eine von beiden Verbindung, wenn
gegeben ip, erhöhte den LD50 des Natriumarsenits durch ungefähr vierfach (31)
in Mäusen. Außerdem war der ED50 von DMPS oder DMSA ip in Mäusen, die eine
LD100-Dosis von Natriumarsenit-sc erhalten, 0.06 mmol / g. Das therapeutische
Register von DMSA war fast 3 Male großartiger als das
von DMPS, weil der LD50 von DMSA ungefähr 3 Male größer als das von DMPS (31)
ist. Ein quantitativer Vergleich hat demonstriert, dass DMPS 28 Male für
arsenhaltige Therapie in Mäusen (34) wirksamer als BAL ist.
DMSA wurde gefunden, in der
Behandlung von einem 46-Jahr-alten Mann, der 2000 mg von Arsen in einem
Selbstmordversuch (29) aufnahm, nützlich zu sein. Behandlung mit 300
mg DMSA jede 6 Std po 3 Tage lang
verursachten eine Erhöhung an der urinären Ausscheidung des Arsens mit
schließlicher Besserung. DMPS ist auch wirksam in menschlicher Arsenvergiftung
(N) gewesen. P. Weger (persönliche Mitteilung).
Nicht nur ist DMPS und DMSA in
chemischer Struktur zu BAL analog, aber sie sind auch in ihrer biologischen
Aktivität analog wenn gebrauchter po, un, oder sc, um die tödliche systemische
Handlung von lewisite in Kaninchen (8) zu verhindern.
Die Behandlung der Arsinvergiftung
ist (AsH3) als das anderer arsenhaltiger Verbindungen ganz anders. Arsin ist
ein Gas und ein potenter hämolytischer Agent. Die empfehlen Behandlung durch
AsH3-Intoxikation in der Sowjetunion ist mer-captid, der l,2-propanedithiol-3
ist, - (p-tolylthioel). Mercaptid ist eine klare ölige Flüssigkeit, die in
organischen Lösungsmitteln bereitwillig löslich ist, aber unlöslich in Wasser.
Es wird bereitwillig oxydiert, von niedriger Giftigkeit und wird normalerweise
gegeben un als eine 40% Lösung. Es ist vorgeschlagen worden, dass seine
lipotropen Eigentümer seine Penetration in die roten Zellen fördern, wo es für
Arsinoxydation und Therapie (35) gebraucht wird. Ein Mechanismus für seine
Handlung ist (35) vorgeschlagen worden und wird nach Injektion Oxydation zu
einem Disulfid eingeschlossen. Das Disulfid oxydiert dann Arsin. Die
Oxydationsprodukte werden zu wasserlöslichen zyklischen Thioarseniten
konvertiert und werden ausgeschieden. Eine Folge von Thiolverbindungen ist in
Ratten als Antidote für Arsenik und Arsin (36) geprüft worden. Jenes aktive als
Antidote für Arsenik war keine Antidote für Arsin und umgekehrt.
DMPS und BAL werden in akutem Arsin
kontraindiziert, das vergiftet, seit sie kein Arsin desaktivieren und
Bedingungen dafür schaffen können, Arsingiftigkeit (35) zu erhöhen. Die
erfolgreiche Behandlung mit DMPS und mercaptid eines akuten Falles der
Arsinvergiftung in einem Menschen ist (37) vor kurzem beschrieben worden. Es
ist von der sowjetischen Literatur klar, die es nicht vollständiges
Übereinkommen im Hinblick auf die Verwendung von DMPS für die Behandlung der
Arsinvergiftung (35, 37) gibt.
Leitung
Von allen Vergiftungen von
verschiedenen Schwermetallen scheint keines zu niedrigen Niveaus von Pb, der in
städtischen Umgebungen von den USA (38) gefunden wird, so heimtückisch wie die
Aussetzung der Kinder. Es wird erkannt, dass Blut-Pb-Konzentrationen von als
wenig als 20-25 .g /100 ml von Ursache unwiderruflicher ZNS-Schaden an jungen
Kindern (7). Die Quellen von städtischem Pb bleiben ontroversial (38). Wenn je
dort scheint ein Bedürfnis nach der Verwendung von einem prophylaktischen gegen
ein Schwermetall zu sein, der Schutz städtischer Kinder gegen Pb scheint einer.
Der erste Bericht (40) der Verwendung von DMSA, um berufliche Vergiftung durch
Metalle zu behandeln, war 1965 von Peking und Schanghai. DMSA wurde gefunden,
in der Behandlung beruflicher Pb-Vergiftung so wirksam wie CaNa2 EDTA zu sein
und so wirksam wie DMPS für die Behandlung beruflicher Hg-Vergiftung, urteilte
durch Erhöhungen an der urinären Ausscheidung des kränkenden Metalls.
Die erfolgreiche Behandlung mit DMPS
von 60 Männern mit ständiger Pb-Vergiftung wurde in 1962 von der Sowjetunion
(41) berichtet. Ihnen wurden 250 gegeben
198 Seite
mg / Tag 20 Tage lang. Die Zeichen
und die Symptome ständiger Pb-Vergiftung ließen in der Behandlungsgruppe nach.
Als Pb-Acetat Kaninchen intraarterially gegeben wurde und 4 Std mit DMSA später
folgte, war die urinäre Ausscheidung von Pb 10 Male größer als das der
Kontrollgruppe (22). Außerdem resultierte DMSA-Behandlung der Kaninchen mit
ständiger Pb Acetatvergiftung in eine 7-Falzerhöhung an Pb-Ausscheidung; CaEDTA
erhöhte Pb Ausscheidungs10-Falz in einer weiteren Gruppe.
DMSA gegeben vorher mit Pb-Acetat
herausgeforderten Kaninchen sc oder po, erhöhte nicht nur die Ausscheidung, Pb
zu verbreiten, aber auch entfernter Pb von Gewebe und Knochen (42). Auch wurden
die Störungen von Porphyrinstoffwechsel, die normalerweise mit Pb-Intoxikation
gesehen wurden, (42) verhindert.
DMSA, D-Penicillamin
(D-Kugelschreiber) und ÄTHYLENDIAMINTETRAACETAT sind für ihren Einfluss auf
Gewebe-Pb-Konzentrationen der Mäuse, die mit Pb-Acetat (43) vorbehandelt
werden, verglichen worden. DMSA war das Wirksamste in abnehmend
Gewebe Pb. Im Gehirn, ein kritisches Organ in Pb-Intoxikation, DMSA reduzierte
den Pb-Inhalt, während D-pen ohne Wirkung war. Weitere Studien, die jeden Tag
fünf Tage lang 30 mg von DMSA / kg benutzten, zeigten auch diesen DMSA, den
erhöhte Pb-Ausscheidung in Ratten mit Pb-Acetat (44) vergiftete. In Antwort zu
DMSA, ungefähr zwei Drittel vom Pb, das von Ratten, die im Urin und ungefähr
einem drittem im Kot erschienen werden, ausgeschieden wird. Das Benutzen von
BAL aber das Verhältnis zu Pb-Ausscheidung war, umgekehrte und fäkale
Ausscheidung war größer. DMSA beeinflusste die Absorption von Pb vom GI-Gebiet
nicht.
DMSA wurden sechs Tage lang (45) zu
fünf Leitung-vergifteten Schmelzhüttenarbeitern gegeben. Die Ergebnisse der
Behandlung bestätigten die früheren Studien vom Chinesen in 1965 (40) mit DMSA
und beruflicher Pb-Vergiftung. Behandlung (45) bestand aus ungefähr 8-13 mg von
DMSA / kg / Tag am ersten Tag mit Zunahmen auf 28-42 mg / kg / Tag am letzten
Tag. DMSA gegeben mündlich, erhöhte Pb-Ausscheidung und reduzierte die
Pb-Konzentration vom Blut von 97 bis 43 .g /dl. Keine Nebenwirkungen oder
Nierengiftigkeit wurde bemerkt. Es wurde (45) geschlossen, dass DMSA für die
Behandlung der Pb-Vergiftung sicher und wirksam zu sein schien." Die
Verwendung von DMSA und DMPS für Prophylaxe gegen experimentelle Pb-Vergiftung
ist studiert worden und ist wirksam (42, 46a) gefunden worden. Ein letzter
Bericht (46b) zeigt, dass Thiamin (Aneurin) vielleicht in der Prophylaxe und
der Behandlung der Pb-Vergiftung darin eine nützliche Wirkung hat, verhinderte
es die Ansammlung von Pb in den Geweben der Kälber, gegeben giftige Mengen von
Pb-Acetat. Kombinierte Therapie, die Thiamin benutzt, und/oder DMSA und DMPS
sollte erforscht werden.
####Quecksilber
Das Problem, Intoxikation von
methylmercury (MeHg) zu behandeln, ist von letzt Sorge
als das von Mercurichlorid. DMSA, DMPS, und N-Acetyl-dl-Penicillamin (NApen)
sind in eine Anzahl von Studien gezeigt worden
Seite 199
um in umziehendem MeHg vom
Säugetierkörper einige nützliche Eigentümer zu haben. Der Quecksilberinhalt von der Niere, Leber und Gehirn von Mäusen oder
Meerschweinchen, der gegenüber MeHgBr aufgedeckt wurde, wurde von posttreatment
mit DMSA (6) reduziert. Diese Experimente wurden (47) bis zu Show
verlängert, dass kleinere Mengen von DMSA gebrauchte, größere Verzögerung sein
konnten, bevor Behandlung möglich war, und DMSA war wirksamer po. Außerdem
wurde DMSA gezeigt, um vier Male wirksamer als D-Kugelschreiber dafür zu sein,
die urinäre Ausscheidung des Quecksilbers zu erhöhen. Mit MeHg vergiftete
Ratten zogen vor, Wasser zu trinken, das eher als Wasser DMSA (2.5 mg / ml)
ohne es (48) enthält.
Die Aktivitäten in DMSA, DMPS, und
NApen in mobilisierendem MeHg in der Maus sind von Aaseth & Friedheim (49)
verglichen worden. Die mercapto-Verbindungen wurden in eine Nahrung integriert,
die von 4 bis 12 Tagen nach MeHg-Injektion zu Mäusen gefüttert wurde. Beim 12.
Tag verminderte DMSA-Therapie den ganzen Körperinhalt von Hg zu 19% davon
gefunden in den unbehandelten Kontrollen. NApen und DMPS waren weniger wirksam
wie von Werten, die nur 47% und 72% waren, beziehungsweise von den Kontrollen
gezeigt. Von übergeordneter Wichtigkeit ist der Einfluss dieser
Metall-verbindlichen Verbindungen auf den Quecksilberinhalt vom Gehirn, dem
Zielorgan von MeHg. DMSA beschleunigte
Hg-Beseitigung vom Gehirn, aber DMPS hatte keine Wirkung. Hg im Blut,
Nieren und Leber verminderten das Meiste in der DMSA-Gruppe und am am wenigsten
in der DMPS-Gruppe. Die angehäufte urinäre Ausscheidung von Hg war in den
DMSA-behandelten Mäusen am größten und am am wenigsten in der DMPS-Gruppe.
Die Wirksamkeit von DMSA > DMPS
> NApen = D-Kugelschreiber dafür, methylmercuric-Chlorid von Erythrozyten zu
entfernen, wurde (50) in vivo von Planas-Bohne (51) mit Ratten, die
203Hg-methylmercury ip erhalten, in vitro bestätigt. Als die Tiere geopfert
wurden, der Inhalt von 203Hg-MeHg und 203Hg2 + in der Leber und Niere wurde
getrennt gemessen. DMSA war höchst
wirksam darin, das Quecksilberhaltige von allen Organen zu entfernen,
nehmen Sie die Nieren aus, für die DMPS
besser war. NApen zeigte nur geringfügige Wirksamkeit. DMSA entfernte mehr vom organischen Hg,
während DMPS mehr vom anorganischen Hg entfernte. Eine Kombination von DMPS und
DMSA entfernte Quecksilber von den meisten Organen.
Es gibt Uneinigkeit über die
verhältnismäßigen Potenzen von DMPS und NApen (49, 51). Speziesunterschieden,
Strecken der Verwaltung und Dosen Metall-verbindlicher Agenten sind die
Unterschiede zugeschrieben worden.
Die Wirksamkeit von einigen der
Behandlungen der Opfer der 1971-1972 methylmercury Vergiftungskatastrophe in
Irak ist bei letztem (52a) veröffentlicht worden. Der t1/2 von MeHg im Blut
wurde als ein Anzeichen für die Wirksamkeit benutzt. Die mittleren erhaltenen
t1/2-Werte waren wie folgt: keine Behandlung, 63 Tage; DMPS, 10 Tage; thiolated-Harz,
20 Tage; D-Kugelschreiber, 26 Tage; und NApen, 24 Tage. Keine ungünstigen
Wirkungen wurden in jeder Behandlungsgruppe gesehen. Ein Schluss des Studiums
war, dass die Verwendung dieser Quecksilber-mobilisierenden Agenten Wochen lang
oder Monate nach Aussetzung zu MeHg gerechtfertigt wird. So ein Schluss ist
wichtig, wie es ist
Seite 200
in welcher Länge der Zeit nicht
bekannt, nach MeHg-Aussetzung, maximal schlagen Sie den Schädel ein, Schaden
kommt vor.
Der wirksamste Vertreter dafür, Quecksilber von den Gehirnen der Ratten
zu entfernen, der gegeben wird, 203Hg-MeHg iv war DMSA, der besser als NApen war, der besser als D-pen (52b) war.
Basiert auf Experimenten im Hund
erscheinen die Mobilmachung und die Beseitigung von MeHg von extrakorporaler
complexing-Hämodialyse mit DMSA sehr wirksam und am meisten versprechend,
(52c).
Als schwangeren Ratten, und 1 Tage später, die DMSA-Behandlung (40 mg /
kg / Tag) begonnen wurde, MeHg gegeben wurde, gab es eine 70% Abnahme am Quecksilberinhalt der Gehirne der Nac
Behandlung anorganischer
Hg-Vergiftung erscheint mehr wenig kompliziert. Von 15 gegeben
Metall-verbindliche Agenten Ratten ip, DMPS schien höchst wirksam im Verbessern
von urinärer Ausscheidung und dem Vermindern von Gewebe Hg der Ratten zu sein,
gegeben 203Hg Cl2 iv (55). Die biliäre Ausscheidung von 203Hg2 + in Ratten
wurde von DMPS (56) erhöht. Der Einfluss von DMPS und DMSA auf die Verteilung
und die Ausscheidung des Mercurichlorids auf die Ratte ist (57) verglichen
worden. DMPS war tüchtiger darin, anorganischen Hg vom
Körper zu entfernen. Wenn Maximum tolerierte, wird Dosis DMSA als das Kriterium
aber benutzt > BAL > DMPS dafür, die urinäre Ausscheidung von 203HgCl2
dem Ding zufolge gruppiert (25) sich zu erhöhen. EKGs von Meerschweinchen und
Ratten demonstrierten, dass DMSA die von iv HgCl2 (25) verursachte
Kardiotoxizität verhindern konnte. Ein thiolated-Harz, das nicht aufgenommen
wird, is
Als die Wichtigkeit der biliären Ausscheidung des Quecksilbers wird (60)
zunehmend erkannt, die Einführung in N, phthalamidic
(2,3-dimercaptopropyl)-Säure (DMPA) für experimentelle Therapie in der Maus von
Yonaga's Gruppe (61) ist bedeutungsvoll. DMPA (75 mg / kg, sc) verbesserte die
Rate der Gallenströmung und die Ausscheidung des Quecksilbers in die Galle in
Mäusen, gegeben HgCl2. Dies ist als der Mechanismus für die Handlung von DMPA
(61) vorgeschlagen worden. Nach DMPA-Behandlung nahm fäkale Ausscheidung von Hg
dramatisch zu; Gewebe und Blutkonzentrationen von Hg nahmen ab. DMPA war in
Hg-Mobilmachung und Ausscheidung potenter als äquimolare Mengen von entweder
BAL oder Dl-Kugelschreiber. Weitere Studien mit dieser neuen
dimercapto-Verbindung werden vor großem Interesse erwartet werden
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Cadmium
Cadmium wird fest an ein
zytoplasmatisches Protein, metallothionein (MT), gebunden. Obwohl die präzise
metabolische Rolle dieses außergewöhnlichen Proteins unbekannt ist, scheint es
die Menge von intrazellulärem diffusible Cd zu
kontrollieren. Ein kurzer Überblick der Cd-Vergiftung in Menschen, der Status
der chelation-Therapie und das Bedürfnis für neue Antidote sind eindeutig und
kurz als Teil einer Zeitung über Cd-Ausgang auf Zellen (62) präsentiert worden.
Ogawa's Studium (63) von der Wirkung
von DMSA auf die Beseitigung von CdCl2, als zu das prüft, um zu benutzen und
welche Schlüsse, um über der Effektivität der Antidote um Schwermetallvergiftung
zu losen, weist stark auf das Dilemma hin. Eine Anzahl von Chelatbildnern
einschließlich BAL und DMSA wurde (63) verglichen. Den Metall-verbindlichen
Agenten wurden drei Tage vom Anfangen sofort nach ip-Injektion von 109Cd einmal
pro Tag zu Mäusen gegeben. Obwohl DMSA de, zerknitterte die Ansammlung von
109Cd im Körper, die Abnahme war klein. Wesentlich ähnlicher Ergebnisse-Punkt
aus der verhältnismäßigen Wirkungslosigkeit von DMPS und anderen Thiolen in
aushaltender Cd-Ausscheidung oder abnehmenden Gewebekonzentrationen von Cd
(64). Doch ist vielen von diesen Verbindungen, einschließlich DMSA und DMPS,
gezeigt worden, um Mäuse gegen die tödlichen Eigentümer der Cd-Verbindungen
(5,65a) zu schützen. Von allen Metall-verbindlichen Agenten prüfte, DTPA und
TTHA waren aber das Wirksamste darin, die Menge von 109Cd im Körper (63)
abzunehmen. DMSA und D-Kugelschreiber nahmen zu, die Menge von 109Cd in Nieren
wenn sich zu nontreated-Kontrollen verglichen hat. Die Cd-Konzentration in den
Oberschenkelbeinen nahm auch 300% nach DMSA-Behandlung zu. Obwohl BAL nicht
dafür empfohlen wird, Cd-Vergiftung als es zu behandeln, das Cd-BAL Komplex
sollte giftiger als Cd allein sein, der Cd-Inhalt der Nieren der
BAL-behandelten Gruppe wurde zu 22% der Kontrolle reduziert. Vor kurzem haben
Cantilena & Klaassen (65b) DTPA, ÄTHYLENDIAMINTETRAACETAT und DMSA gezeigt,
der wirksamste von sieben Metall-verbindlichen Agenten im Erhöhen von urinärem
Cd und dem Reduzieren von Gewebe Cd zu sein wenn sofort nach Cd zu Mäusen
gegeben. Leider, in klinischen Situationen, die das Bedürfnis nach Antidoten
normalerweise zu einer Zeit ist, sehnen Sie sich nach Aussetzung zu Cd z.B.. in "itai-itai"-Krankheit in Japan. Cd wird ein
etherischer kausaler Faktor in dieser Krankheit (65c) betrachtet.
Die Verwaltung von meso-DMSA
verursachte eine 9-Falzzunahme, aber DL-DMSA verursachte eine 26-Falzzunahme an
115Cd Ausscheidung (66) wenn gegeben zu Ratten. Obwohl es einen leichten
Unterschied in ihren Wirkungen auf 65Zn und 60Co Ausscheidung gab, die
Ausscheidung von 64Cu, 59Fe und 54Mn wurde nicht beeinflußt.
Weil Cd an zellulares MT gebunden
wird, ist eine wichtige Frage von Cherian (67) als dazu gestellt worden, ob
Chelatbildner in die Galle Cd mobilisieren werden, der an MT gebunden wird. Von
einer Anzahl Metall-verbindlicher Agenten prüfte, einschließlich des DMPS, nur
BAL war auf diese Art in Ratten wirksam. Wie DMPS eine BAL-Entsprechung ist,
überrascht diese Beobachtung, aber kann vielleicht erklärt werden
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auf der Basis lipoider Löslichkeit.
Diese Studien wurden ausgedehnt, um die Struktur-Aktivitätsbeziehungen, die die
Leistungsfähigkeit Metall-verbindlicher Agenten in umziehendem
Cd von MT (68) beeinflussen, weiter zu erforschen.
Der Synthese von Oligopeptiden, die
drei Cysteinrückstände enthalten und zu einigen Reihenfolgen von MT gleich
waren, ist von Yoshida et al (69) berichtet worden. Die synthetischen
Oligopeptide hatten eine starke Neigung für Cd2 + und Zn2 +. Die
Trennungskonstanten der Peptid-Metallkomplexe waren 2-4 Größenordnungen weniger
als jene von cystein-Metall oder Dithioerythritol-Metallkomplexe. Mäuse, die 6
mg von Cd2 erhalten, + pro kg hatte eine Überlebensrate von 27%. Mäuse, die Cd2
erhalten, + plus Oligopeptid hatten Überlebensraten von 80-100% abhängig vom
synthetischen Oligopeptid, das benutzt wird. Fünf Oligopeptide wurden
zusammengefügt und wurden geprüft. Zwei hatten eine stärkere Neigung für Cd2 +
als Zn2 +. Noch ein einer hatte eine stärkere Neigung für Zn2 + als Cd2 +,
basierte auf Titrationsdaten. Leider wurden Polypeptide ohne strukturelle
Beziehung zu MT nicht geprüft, als Kontrollen und keine Erwähnung aus der
Wirkung auf Nierenfunktion gemacht wurden.
Eine sehr vielversprechende Probe,
die menschliche epitheliale Zellen benutzt, die vorher gegen 0.100 mm Cd immun
gemacht worden waren, ist benutzt worden, sechs Metall-verbindliche Agenten
nach ihrem Einfluss auf den Ausgang von Cd von Zellen zu überprüfen. DMPS,
mercaptosuccinic acigd und meso-DMSA wurden gefunden, der meiste effec-tive mit
einem minimun der Giftigkeit (62) zu sein.
Kupferne, andere Metalle und andere
Verwendungen
Es hat Berichte in der sowjetischen
Literatur über die Nützlichkeit von DMPS in verhandelnder Wilsonscher Krankheit
gegeben, aber der gegenwärtige Autor ist unfähig gewesen, bestimmte Dokumente
zu finden oder zu erhalten. Dokumente in der chinesischen
Literaturerwähnungsarbeit von (25, 76) anderen chinesischen Ermittlern, die auf
die Nützlichkeit von DMSA dafür, Wilsonsche Krankheit zu behandeln, hinweisen.
Im Allgemeinen würde es erscheinen, dass dieser D-Kugelschreiber immer noch das
bevorzugte Arzneimittel dafür ist, diese Krankheit zu behandeln, die den
Widerwillen westlicher Kliniker erklären könnte, DMSA und DMPS für solche
Patienten zu erforschen.
DMPS ip wurde gefunden, der
wirksamste von neun Metall-verbindlichen Agenten zu sein, einschließlich DMSA,
im Vermindern der Letalität von CuS04 in Mäusen (71). Wenn gegeben zu Schaf,
lud mit Kupfersulfat, DMPS erhöhte urinäre Cu-Ausscheidung nur zweifach,
während ihm D-pen 10-20-Falz (72) erhöhte. Der LD50 des Kupfersulfats (73) in
Ratten wurde aber über 11-Falz von entweder DMPS oder BAL gehoben, aber nur
dreifach durch D-Kugelschreiberverwaltung. Sc wurden die Antidote zwei Male
nach CuS04-Verwaltung gegeben. DMPS wurde gefunden, in verhandelnder
Kupfersulfatgiftigkeit (74) wirksamer als 2-mercaptopropionylglycine zu sein.
Die Gegenmittelwirkung von DMSA auf
eine große Anzahl von Metallkochsalzen ist von Ding et al (25) erforscht
worden. Die Ergebnisse demonstrierten, dass DMSA Mäuse aginst die tödlichen
Wirkungen des Höllensteines, Arseniks, schützte
Seite 203
Cadmiumsulfat, Kobaltchlorid,
Kupferchlorid, Mercurichlorid, chlo-roplatinic-Säure, Nickelchlorid,
Zinkchlorid oder Zinknitrate. DMSA schützte nicht gegen die akute Giftigkeit
von Eisensulfat, Aluminiumchlorid, Bariumchlorid, Berylliumsulfat,
Wismutchlorid, Chromsulfat, Kaliumbichromat, Magnesiumchlorid, Manganchlorid,
Selen, Oxid, Stannochlorid, triethyl Zinnsulfat, Strontiumnitrate,
Thalliumchlorid oder Natriumwolframat. Auf einer Maßnahme für die
verhältnismäßige Antidotaktivität in DMSA wurde von seinem Erhöhen 11 Male des
LD50 von AS2O3 hingewiesen, AgNO3 9 Male, HgCl2 8 Male, NiCl2 6 Male, CuCl2 4
Male, CoCl2 3 Male und CdSO4 2 Male. Die Studien sind wichtig, als DMSA als ein
Antidot für eine Vielfalt der Metalle in einem Laboratorium studiert wurde. Die
Menge des Antidots, die (ungefähr 4 mmol / kg) benutzt wurde, war nicht klein.
Für die Behandlung des primär
chronischen Gelenkrheumatismus gegebene Goldverbindungen entlocken oft giftige
Nebenwirkungen, die das hemapoietic-System, Dermatitis und Nephrose
einschließen. Obwohl BAL als ein Antidot benutzt worden ist, ist es weit weg
von befriedigend. Männlichen Ratten wurde iv mit einer Goldverbindung gespritzt,
und 30 Min wurde später DMPS (0.75-3.0 mmol / kg) (75) gegeben. Die urinäre
Ausscheidung des Goldes wurde erhöht. Der Goldinhalt von 5 aus 8 Geweben, der
untersucht wurde, wurde merklich reduziert als später 24 Std herausgeschnitten.
Als Mäusen 125Sb, 90Sr, 204Tl oder
147Pm Kochsalze, denen von DMSA gefolgt werden, gegeben wurden, gab es ein
sechs, zwei, 11, oder 12-Falzzunahme beziehungsweise an der urinären
Ausscheidung des radioaktiven Metalls (76). DMSA ist gezeigt worden, um ein
ausgezeichnetes Antidot für antimonials zu sein. Es hob den LD50 des
Brechweinstein16-Falzes in Mäusen (77).
DMPS ist gezeigt worden, um
Gegenmittelaktivität für Kobalt (78), Antimon (79), Ag (80), Chrom (81) und
210Po (82) zu haben. Andererseits scheint DMPS die urinäre Ausscheidung des
Urans (84) aufzuhalten.
DMPS, DMSA, und einer Anzahl anderer
Metall-verbindlicher Agenten ist gezeigt worden, um Gegenmittelwirkungen in
Behandlung akuter ZnSO4-Intoxikation in Mäusen (84) zu haben. Die Mengen von
Antidoten, die benutzt werden, scheinen übermäßig.
Der klinische Wert von 9 9Tcm-DMSA
als ein statischer Nierentomographieagent ist in 366 Patienten analysiert
worden und ist gefunden worden, nützlich (85) zu sein. Ähnliche Experimente an
DMPS sind (16) berichtet worden. Die therapeutischen und Gegenmittel
Verwendungen von DMPS in einer Vielfalt klinischer Situationen sind vor kurzem
(86) überprüft worden. Die meisten dieser Verwendungen, außer jenen als
Schwermetallantidote, sind ganz unkonventionell und müssen noch draußen die
Sowjetunion erklärt sein.
PHARMAKOKINETIKEN
Ein ausgezeichneter Überblick von
sowjetischen Untersuchungen von DMPS wie von 1958, einschließlich vorläufiger
pharmakokinetischer Daten, ist verfügbar (9). Als Kaninchen sc 35S-DMPS gegeben
wurden, kam die maximale Blutkonzentration danach 30 Min vor
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Injektion (9). Die Blutkonzentration
nahm schnell ab; t1/2 war 60 Min; und um 24 Std war das Blut von 35S frei. DMPS
wurde schnell ausgeschlossen und schien irgendeine angehäufte Handlung zu haben
nicht. Alle Arbeit mit radioaktivem DMPS wird aber auf der Voraussetzung
basiert, dass das Molekül auf keine Weise biotrans-gebildet wird. Beweis, der
dieses unterstützt, ist dürftig, (27a).
Wiedemann et al (87) erklärte
pharmakokinetische Parameter von 14C, (1,3), DMPS, der Beagle gegeben wurde,
verfolgt entweder iv oder po. Der t1/2 während der begrenzenden
Beseitigungsphase war 43 Min; das offensichtliche Volumen von Verteilung vß war
160 ml / kg; und die Plasmabeseitigung war 2.6 ml / Min / kg. Als DMPS po verwaltet
wurde, erreichte die Plasmaradioaktivität in 30-45 Min einen Höhepunkt.
14C-DMPS gegeben iv, wurde fast ganz von den Nieren (87) ausgeschlossen. Als
14C-DMPS po gegeben wurde, wurden ungefähr 60% einer mündlichen Dosis
aufgenommen. Dies ist fast verdoppeln Sie sich das für Ratten (88) fand. Als
die Bindung von 14C-DMPS zu Plasmaeiweiß von Gleichgewichtsdialyse gemessen
wurde, wurde es gefunden, ungefähr 90% für Mann und ungefähr 70% für Hunde (87)
zu sein. Es gibt Uneinigkeit im Hinblick auf das Ausmaß oder den Grad von DMPS,
der zu Plasmaeiweißen (87, 88) bindet.
Umfangreiche Daten betreffend
14C-DMPS Verteilung und Ausscheidung in der Ratte sind verfügbar (88). Die
höchste Konzentration von DMPS wurde in der Niere, dem Niedrigsten im Gehirn,
gefunden. Die Konzentration in der Haut war hoch. Keine Radioaktivität wurde in
der abgelaufenen Luft bemerkt. Gabard (88) gibt an, dass DMPS extrazellulär
ist; treten Sie nicht in die Zelle ein; und dass die Absorption (30-40%), wenn
DMPS Ratten po gegeben wird, wegen passiver Zerstreuung durch die
GI-Schleimhaut (88) ist. Andererseits tritt DMPS vielleicht in die Zelle über
einem Anionentransportmechanismus (D) ein. B. Wildenauer, Std. Reuther, N. P.
Weger (persönliche Mitteilung).
Sehr wenig ist im Hinblick auf die
Pharmakokinetiken von DMSA erschienen. Verteilung von 35S-DMSA verwalteten sc
und po an Ratten ist (13) berichtet worden. Basiert auf dem Prozent von 35S,
das im gastrischen Inhalt bleibt, erscheint es, dass der DMSA den Magen schnell
verließ. Um 15 Min nach Verwaltung wurden 57% im gastrischen Gewebe gefunden,
und um 30 Min 81%. Die Höhepunktaktivität im Serum wurde 15 Min nach sc und 30
Min nach mündlicher Verwaltung erreicht. Das meiste der Radioaktivität verließ
das Blut um zwei Std, und 95% wurden um 24 Std vom Körper ausgeschlossen.
Die mündliche Verwaltung von
etikettierte 14C-DMSA gleichmäßig zu Affen, resultierte werdend in Urin,
ungefähr 70% im Kot, ausgeschieden und ungefähr 1.6% als CO2 (J) in ungefähr
16% der Radioaktivität. A. Tellotson (persönliche Mitteilung). Besserung betrug
ungefähr 87% im Durchschnitt. Weiterhin resultierte iv-Verwaltung werdend im
Urin, 0.3% im Kot, ausgeschieden und 0.8% als CO2 in der abgelaufenen Luft in
82% den 14C. Die Höhepunkt-l4C-Konzentration im Plasma des Affen-po-occured
gegen 90 Min. Der abgelaufene CO2 war ein kleinerer, aber konsequenter Pfad
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Ganzer Körper autoradiographische
Verteilungsstudien von etikettierte gleichmäßig, 14C-DMSA, die Mäusen gegeben
werden, sind vor kurzem (89) berichtet worden. Ungefähr 10 .Ci von DMSA (4 mg /
kg), die eine bestimmte Aktivität von 13.9 MCI / mmol hatten, wurden iv
verwaltet. Die höchsten Niveaus der Radioaktivität wurden zu frühen Zeiten im
Blut, Lunge, Niere, Haut und GI-Inhalt gefunden. Das meiste der Radioaktivität
wurde von Nieren-und hepatischer Ausscheidung innerhalb 24 Std ausgeschlossen.
Radioaktivität war aber im Knochen anwesend, und GI stellt 9 Std und 24 Std
nach Verwaltung zufrieden.
TOXIKOLOGIE UND BEWIRKT AUF
SPUREN-METALLEN
Daran sollte gedacht werden, dass
DMPS und DMSA, in einer Form oder noch einem, für wenigstens 25 Jahre in der
Sowjetunion oder China studiert worden sind. Sie scheinen bemerkenswert harmlos
zu sein.
Nebenwirkungen von DMPS sind (90) in
einem 1979 Bericht an einem 10-Jahr von followup von 168 Sklerodermiepatienten,
die DMPS als ihre einzige Therapie erhielten, basierend zusammengefaßt worden.
Die Patienten waren vorwiegend Frauen, 9-74 Jahre alt. Sie erhielten 5-10 ml
einer 5% DMPS-Lösung un täglich, einiges für so viele wie 780 Tage. Obwohl 26
Patienten allergische Reaktionen zu DMPS zeigten, wurde es vorgeschlagen, dass
diese vorkamen, weil der Patient eine Geschichte der Allergien hatte. Kein
anaphylaktischer Schock wurde gesehen. Übelkeit wurde Gleichgewichtsstörung um
vier von 11 Patienten erfahren, Schwäche um sieben, und juckende Haut um drei.
Nephrotoxizität ist nicht mit DMPS gesehen worden, wohingegen es einer der
Hauptnachteile des D-pen ist. Das Ereignis der Diurese, nachdem DMPS-Verwaltung
berichtet worden ist, 91)
In der Sowjetunion wird DMPS
normalerweise auf einem Niveau von 5 mg / kg für Therapie der Menschen
gespritzt. Wenn die Dosierung auf 100 mg / kg zugenommen wird, wird seine
Wirksamkeit erhöht, aber necrotization und Ulzerationen geschehen oft bei der
Stelle vom sc oder iv-Injektion (92). Dies ist auch vom gegenwärtigen Autor
beobachtet worden, als Schweinen 0.20 mmol DMPS / kg gegeben wurde, un oder sc
(STD). V. Apo-shian (unveröffentlicht). Keine solche Nekrose wurde mit DMSA
gesehen. Als Hunden 50 mg von DMPS / kg, iv, gegeben wurden, zeigten einige von
ihnen Muskeltremor, Tachykardie, Dyspnöe, Erbrechen und Entleerung des Darmes
(92, 94).
Keine Änderungen in Verhalten,
Gewicht oder die Blutzusammenstellung von Einzelzimmer oder wiederholte Verwaltung
von DMPS, ist bei 15 und 80 mgAg in Katzen, Hunden, Meerschweinchen, Kaninchen
und Mäusen (9) gemerkt worden. Bei höheren Dosen, Erbrechen und Krämpfe wurde
manchmal beobachtet, eine kurze von Lethargie gefolgte Motoraufregung. Es gab
einen gelegentlichen Tod. In Reihenfolge ihrer abnehmenden Sensibilität zu den
giftigen Wirkungen von DMPS können Tiere gezählt werden wie folgt: Katzen,
Hunde, Meerschweinchen, Kaninchen und Mäuse. Mäuse, in anderen Wörtern, sind am
wenigsten empfindlichsten. Das Arzneimittel beeinflusste keinen Blutdruck wenn
iv auf Niveaus gegeben
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von 30-300 mgAg zu Kaninchen. Dosen
über 500 mg / kg verursachten Unterdruck. In Hunden wurde der Unterdruck bei
200 mg / kg (9) offensichtlich.
Die Organe der Hunde gegeben drei
Male pro Tag 2 Tage lang 40 oder 60 mg von DMPS / kg, iv, und zweimal während
des dritten Tages ist (93) untersucht worden. Plethora der inneren Organe,
besonders die Nieren, wurde bemerkt. Aber verschwanden diese Änderungen beim
15. Tag. Auf dem höheren Dosisniveau wurde fettige Dystrophie irgendeines
Epithels bemerkt. Änderungen in anderen Organen und Gewebe waren nicht
offensichtlich.
Täglich veränderte Behandlung der
Hunde mit DMPS 6 Monate lang keine verschiedenen Parameter im Serum als zu
Kontrollhunden verglichen. Keine pathologischen Änderungen wurden von
makroskopischer und mikroskopischer Prüfung außer hepatischer Hämopoese in der
Leber von einem Tier (94) gefunden. Tiere, die die höhere Dosis von 75 mg / kg
erhielten, iv, zweimal täglich, denn 10 Wochen zeigten eine Zunahme an Milz und
Lebereisen und eine Abnahme an Hämatokrit, RBC und Hämoglobininhalt im Blut.
Eine Abnahme an Serum Zn kam vor. Informationen betreffend DMPS und einer
Vielfalt der Systeme studierten in klassischen Toxikologieuntersuchungen wie
Serumelektrolyten, Traubenzucker, dass Harnsäure und so weiter verfügbar (94,
95) ist.
DMSA und DMPS sind weniger giftig
als BAL. Die Ergebnisse einer Anzahl anderer Untersuchungen in Nagetieren haben
zum Schluss geführt, dass die akute Giftigkeit von DMSA weniger als das von
DMPS ist, das viel weniger als das von BAL (31, 34) ist.
Das Benutzen von Mäusen der LD50 von
DL-DMPS, D-DMPS und L-DMPS, ip, wurde gefunden, ungefähr 6.53 mmol / kg
beziehungsweise zu sein, C. A. Hsu und Std. V. Aposhian (vorgelegt zu werden).
Für meso-DMSA und Dl-DmSA der ip-LD50 in Mäusen ist
13.73 und 10.84 mmol / kg (C). A. Hsu und Std. V. Aposhian (vorgelegt zu
werden). Die letzten zwei Werte sind statistisch anders. Andere LD50-Daten sind
in anderen Tieren für DMSA (44, 97) und DMPS (9, 34, 95) verfügbar. Der LD50
von BAL ip in Mäusen ist als 0.73 mmol / kg (96) berichtet worden.
Toxikologische Studien von DMPS in
der Ratte haben gezeigt, dass der angehäufte LD50, der von Injektion von DMPS
jeden Tag 10 aufeinander folgende Tage lang resultierte, 30.8 ± 0.83 mmol / kg
(95) war. Im Hinblick auf ständige Giftigkeit (95), 600 .mol DMPS / kg gegeben
po 5 Tage pro Woche für 36 oder 63 Wochen zu männlichen und weiblichen Ratten,
resultieren Sie in keinen Unterschied im Gewinn für Körpergewicht zwischen
Kontrolle und DMPS-Tieren. Organe und Gewebe, nachdem Autopsie und
histologische Prüfung gefunden worden waren, normal zu sein. Die Wirkung auf
Gewebespurenmetalle wird unten besprochen. Der Sprössling DMPS-behandelter Tiere
zeigte keine Anomalien (95). Entwicklung war normal (95).
DMPS ist für Mutagenität in der Ames
Salmonella-microsome-Teller Prüfung eingeschätzt worden. Die Ergebnisse waren
negativ, (F). Leuschner (persönliche Mitteilung).
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Andere pharmakologischen
und toxikologische Eigentümer von DMSA wurden in 1961 (97) berichtet.
Antimethemoglobin-Aktivität wurde demonstriert. Kein arzneimittelinduziertes
Gros oder histopathologic-Änderungen konnten bemerkt werden, als Ratten und
Mäusen 6 Monate (44) lang kg ip mit bis zu 200 mg von DMSA-/ 5 Tage / Woche
gespritzt wurde. Als die Serumchemien oder die ganze Blutbilder in Ratten zu
diesen Zeiten bestimmt wurden, unterschieden sie sich nicht bedeutend von den
Kontrollen. Ähnliche Ergebnisse, die Hunde po mit ungefähr 32 mg / kg eine
Woche lang behandelten, wurden, folgte um 105 mg / kg 22 Wochen lang. Die
Autoren schlossen, dass DMSA erscheint und (44) sehr als ein relativ ungiftiger
Vertreter für Behandlung der Metallvergiftung verspricht. Hunde gegeben täglich
(5 Tage / Woche) 500 mg von DMSAAg, denn 6 Wochen waren ohne irgendwelche
Änderungen in Blutchemien, EKG, Leberfunktion oder Nierenfunktionsprüfungen
aber Erbrechen, reduzierte Essenseinnahme und Gewichtsverlust wurde (76)
beobachtet.
Sind die Verteilung und die
Ausscheidung der Spurenmetalle, die etherisch sind, denn Wachstum und
Aufrechterhaltung des Organismus störten, wenn DMSA und DMPS versuchsweise oder
therapeutisch benutzt werden? Eine ehrliche Zusammenfassung vieler Ergebnisse
scheint zu sein, dass wenn in therapeutisch angemessenen Mengen benutzt hat,
weder DMPS noch DMSA scheint die Mengen von Spurenelementen, die ausgeschieden
werden, drastisch zu verändern. Die größte Wirkung scheint auf Cu-Ausscheidung
zu sein. Vakhnitsky (98) studierte eine Gruppe von Arbeitern, die zweimal pro
Tag mit 5 ml einer 5% DMPS-Lösung 2 Tage lang behandelt worden waren. In ihren
Berufen waren Hg und 34 37 zu Pb ausgesetzt worden. Nach der DMPS-Therapie
erhöhte die durchschnittliche Cu-Ausscheidung 13-Falz und Mn-Ausscheidung
zweifach. Es gab eine kleine, statistisch unbedeutende Erhöhung an Al
Ausscheidung.
In jüngster Zeit ist die Wirkung von
DMPS auf Spurenmetallausscheidung unter gesteuert Zuständen studiert worden,
die die Ratte (99) benutzen. Eine große Dosis-abhängige Zunahme an urinärer
Ausscheidung von Zn und Cu wurde während eine 24 Std Periode gefunden, die
einer einzelnen Verwaltung von DMPS (0.025 bis 1.0 mmols / kg) folgen. Die
Verwaltung von so viel wie 1.0 mmols, die DMPS / kg die urinäre Ausscheidung
von Fe oder Mn nicht veränderte.
Ständige Behandlung der Ratten mit
600 .mol DMPS / kg jeder Tag (5 days/-Wochen) 36 Wochen lang (95) verminderte
die Nierenniveaus von Cu zu über Hälfte das von Kontrolltieren. Die
Zn-Konzentration der Lebern, Nieren, Haut und Eingeweide veränderten
sich nicht. Als DMPS-Behandlung angehalten wurde, nahm die Cu-Konzentration der
Nieren täglich bis 6-7 Tage nach der letzten DMPS-Dosis zu, als es die kupferne
Konzentration der Nieren der Kontrolltiere erreichte.
Szinicz et al (94) benutzte
Beaglehunde, um die Wirkung von täglicher Behandlung mit DMPS für eine
sechsmonatige Periode zu studieren. Der DMPS bewirken auf dem kupfernen Inhalt
des Serums und Organe wurden gefunden, Dosis-abhängig zu sein. Das Kupfer
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in den Geweben reduzierter Inhalt
nimmt in der Leber der Tiere aus, die niedrige Dosen von DMPS (2 mg / kg)
erhält. Keine Wirkung auf den Inhalt von Zn, Fe, Ca, Mn,-Mg
oder Cd wurden gefunden. In Hunden, die 2 X 75 mg von DMPS-/ kg iv erhalten,
gab es einen großen Schwund des Kupfers an vielen Organen und einer Erhöhung am
eisernen Inhalt von der Leber und der Milz.
Die Wirkung von sieben
Metall-verbindlichen Agenten auf die urinäre Ausscheidung der Spurenmetalle auf
Mäuse ist ein wertvolles vergleichendes Studium (100), besonders, weil DMSA
eingeschlossen wurde. Bei der Dosierung benutzte, DMSA bedeutend erhöhte nur
die Ausscheidung endogenen Kupfers. Die Ausscheidung von Zn, Ca,-Mg, und Fe nahm nicht bedeutend zu nachdem DMSA-Behandlung
von fünf jugoslawischen Schmelzhüttenarbeitern, die von Aussetzung zu Pb (45)
vergiftet wird. Ein Anstieg, fast zweifach, urinärer Cu-Ausscheidung wurde
bemerkt, aber die Ermittler schlossen, dass es klinisch nicht wichtig war.
BIOTRANSFORMATION
Inkubation den 35S-DMPS in Blutserum
der Kaninchen bei 37.7°C, denen von Papierchromatographie gefolgt werden,
zeigte, dass DMPS über einem dazwischenliegenden zu DMPS tetrasulfide (70)
langsam oxydiert zu werden scheint. Das Dazwischenliegende wurde postuliert, um
ein Disulfid zu sein. Aber es gibt eine Anzahl von Strukturen für so ein
Disulfid von DMPS möglich, obwohl diese Frage nicht adressiert wurde. Der
tetrasulfide von 35S-DMPS ist auch im Urin der Kaninchen gefunden worden,
gegeben 35S-DMPS (70). Viel vom DMPS wurde während der ersten Stunde
unverändert ausgeschieden. Urin sammelte 5 Std, nachdem DMPS-Injektion den
tetrasulfide außer keinem DMPS enthalten hatte. Es gab keinen Beweis für das
vermutliche Disulfid darin dazwischenliegend das un vivo-Experiment.
Das Schicksal von 1,3, -14C-DMPS
gespritzter iv in männliche Ratten ist von Gabard und Walser (101a) studiert
worden. Es wurde geschlossen, dass DMPS nicht "wenigstens in Ratten in
wichtige metabolische Reaktionen verwickelt wird." Beweis für den
tetrasulfide (70) wurde (101a) nicht besprochen, obwohl es eine Anzahl
radioaktiver Höhepunkte im nonacidified-Urin gab. Obwohl es möglich ist, dass
es Speziesunterschiede gibt, scheint es wahrscheinlicher, dass mehr Experimente
notwendig sind, die Biotransformation von diesem wichtigen Metallbindemittel
eindeutiger zu erklären.
Studien der Biotransformation von
DMSA haben nicht so noch erschienen. Wegen seiner strukturellen Ähnlichkeit zu
Bernsteinsäure existiert eine Anzahl von Möglichkeiten im Hinblick auf mögliche
intermediates und Stoffwechselprodukte. Wie im Pharmakokinetiken-Teil dieses
Überblickes erwähnt, sind sehr kleine Mengen von 14CO2 im abgelaufenen
Erscheinen bei Affen gefunden worden, gegeben l4C-DMSA
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Es gibt eine Knappheit der
Informationen über die Pfade, wenn irgend, für die Biotransformation von DMSA
und DMPS. In gewissem Maße sind mercapto-Gruppen normalerweise gegen Oxydation
anfällig, und Karboxyl gruppiert sich zu Dekarboxylierungen und
Verkleinerungen. Mit einer Ausnahme (70) sind praktisch keine solchen
Konversionen für diese Verbindungen berichtet worden. Außerdem mit der Ausnahme
radioaktiver technischer Verfahren gibt es keine analytischen technischen
Verfahren in biologischen Flüssigkeiten wie Serum oder Urin für bestimmte
Bestimmung von DMSA oder DMPS verfügbar. Solche technische Verfahren wären
wertvoll dafür, Stellen von der Handlung, Konversionen und Verteilungen der
Arzneimittel zu bestimmen, wenn radioaktive Formen des Arzneimittels beide ist
nicht verfügbar oder, wichtiger, kann nicht benutzt werden.
Es scheint auch, dass die Suche nach
sehr bestimmten Metallbindemitteln nachgelassen hat. Dies ist unglücklich. Wie
neue Informationen von Molekularbiologie und der neuen Biologie verfügbar
werden, müssen unsere Verstande offen für das Suchen und das neu Finden, sehr
bestimmte Metall-verbindliche Agenten, sein. Ein Beispiel so einer Möglichkeit
ist das Studium der Gegenmittelaktivität in den synthetischen Fragmenten von
MT, das (69) chemisch und genetisch jetzt zusammengefügt werden kann, das (101b)
geklont wird. Ein weiteres Beispiel ist die Verwendung von Bakterie und
mikrobischer Genetik z.B.. Silberner et al (102), für
schnelle Abschirmung und verständnisvoll gegenüber neuen Metallbindemitteln und
ihre Wirksamkeit oder Wirkungslosigkeit. Die Verwendung der Mikrosphären als
ein hohes Oberflächengebiet, das Chelatbildner für einige Metalle bestimmt
enthält, ist vorgeschlagen worden. Die Mikrosphären sind gemacht worden, aber
sind nicht in vivo (103) geprüft worden. Solche Romanansätze werden verlangt
werden, wie moderne Technologie immer neuere technologische Verwendungen von
immer neueren metallischen Verbindungen und Komplexen einführt. Die zunehmende
Verwendung des Galliumarsenverbindung in neuen
Energietechnologien ist ein Beispiel so einer Entwicklung und das resultierende
Bedürfnis nach Schutz (104).
Schließlich sollten die Regierung
und medizinische Gemeinde nochmals seine Einsprüche zur prophylaktischen
Verwendung prüfen, Agenten zu Metall-mobilisieren. Ihre Einsprüche werden
angegeben, teilweise, in der Diskussion, die dem Papier folgt, zitierte als (7)
es. Offensichtlich rechtfertigt die vermutliche Sicherheit von DMSA und DMPS
die Überlegung der Verwendung dieser Metall-verbindlichen Agenten, um
städtische junge Kinder prophylaktisch vor Leitung, und Arbeiter in Fabriken,
zu schützen Schmelzhütten und Bergwerke von Schwermetallen, denen sie
ausgesetzt werden. Die Frage der Prophylaxe für solche Zustände, ohne Rücksicht
auf vergangene Entscheidungen, verdient wiedereröffnet zu werden. Solche prophylaktische
Verwendungen dieser Agenten in Menschen und versuchsweise in Tieren ist von
sowjetischen Ermittlern (105, 106, 107 108) berichtet worden.
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ZUSAMMENFASSUNG
DMSA und DMPS sind Wasser lösliche
Entsprechungen von Briten Anti-Lewisite. Sie sind wirksam wenn von Mund
gegeben, sc, un, und ip als Antidote für Intoxikation von Schwermetallen. DMPS
ist seit 1954 beträchtlich in der Sowjetunion studiert worden, wo es ein
offizielles Unithiol genanntes Arzneimittel ist. Seit 1956 im Volksrepublik
China und der Sowjetunion ist DMSA erforscht worden. Westliche Arbeiter
entdeckten "" um 1975 DMSA und DMPS wieder. Diese zwei
dimercapto-Verbindungen sind in verhandelnder Vergiftung neben Verbindungen von
Arsen, Leitung, organischem und anorganischem Quecksilber und anderen
Schwermetallen wirksam. Sie sind in Menschen und experimentellen Tieren für
diesen Zweck benutzt worden. Sie haben einige Wirkungen auf Cd-Intoxikation,
aber andere Metall-verbindliche Agenten scheinen in experimentellen Situationen
nützlicher zu sein. DMSA und DMPS werden bereitwillig über der Niere
ausgeschieden. Der t1/2 für DMPS in Hunden ist 43 Min, und für DMSA in
Kaninchen sind 60 Min. DMSA erscheint, um weniger giftig als DMPS zu sein, der
viel weniger giftig als BAL ist. Zum Beispiel ist der LD50 (mmol / kg) ip in
Mäusen 13.58 für DMSA, 5.22 für DMPS, und 0.73 für BAL. BAL hat viele
Nachteile, von denen DMSA und DMPS frei zu sein scheinen.
Wenn er in therapeutischen oder
vernünftigen experimentellen Dosen benutzt wird, weder erscheint DMSA oder
DMPS, um außer dieser urinären Ausscheidung von Cu und Zn im Körper irgendeine
markierte Wirkung auf die Spurenmetalle zu haben, nehmen Sie zu. Die Wirkungen
auf Cu und Zn sind Dosis-abhängig und kommen zu Normale zurück, wenn die
Arzneimittel angehalten werden. Sehr wenig
Informationen sind betreffend des Stoffwechsels und der Biotransformation
dieser dimercapto-Verbindungen verfügbar. Als ein arsenhaltiges Antidot für
Mäuse ist das therapeutische Register von DMSA 3 Male größer als, dass für
DMPS. DMPS ist insofern 28 Male wirksamer als BAL. Es erscheint, dass dieser
DMSA in umziehendem Quecksilber vom Körper wirksamer als DMPS ist. DMSA scheint
organischeres Quecksilber zu entfernen, wohingegen DMPS anorganischeres Quecksilber
entfernt. Eine Kombination von DMSA und DMPS entfernt Quecksilber von den
meisten Organen. Außer Unterschieden in ihrem LD50 schätzen ist es vorzeitig zu
der gegenwärtigen Zeit, anzugeben, ob DMSA oder DMPS als eine Metall-Bindung
und Metall-mobilisierender Agent besser ist. Die Gefahr durch städtische Kinder
von ständiger Aussetzung von Leitung sollte davon eine Prüfung der
Durchführbarkeit der prophylaktischen Verwendung anregen Metall-komplex-ing
Agenten, weil DMSA und DMPS zu dieser Zeit erscheinen, ganz harmlos zu sein.
ANERKENNUNGEN S
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drücken Sie meine Dankbarkeit für
ihre Vorschläge aus habend das Manuskript gelesen. Die Arbeit meines
Laboratoriums ist von Verträgen DAMD17 in Teil unterstützt worden - 80-C-0052
und DAMD-17-82-C-2142 vom USAMRDC