Metalle wie Quecksilber, Gold, Nickel, Kobalt, Palladium, Platin
oder Silber können Autoimmunerkrankungen auslösen
Labordiagnostik
der Quecksilber- und Dentalmetall-Sensibilisierung
EINLEITUNG
Einige Metalle wie Eisen,
Kupfer oder Zink sind in relativ hoher Konzentration essentielle Mineralstoffe.
Andere wie Kobalt, Nickel, Chrom, Aluminium oder Vanadium sind in geringer
Konzentration essentielle Spurenelemente, in hoher Konzentration jedoch ebenso
wie viele nichtessentielle Schwermetalle (Quecksilber, Palladium, Gold, Silber)
toxisch. Alle Metalle können konzentrationsunabhängig - weit unterhalb
toxischer Konzentrationen - immuntoxisch wirken. Metalle werden über die
Nahrung aufgenommen, am Arbeitsplatz inkorporiert oder über Atemwege und Haut
aus der Umwelt angereichert. Aus diesen Quellen resultiert eine erhebliche
Grundbelastung der Bevölkerung in den westlichen Ländern, die jedoch meist
nicht als gesundheitlich bedenklich erachtet wird. In den letzten Jahren wird
der Beitrag von Schwermetallen aus der Umwelt und vor allem die Freisetzung von
Quecksilber aus Zahnamalgam zunehmend kritisch diskutiert. Heute gilt als
gesichert, daß Quecksilber ebenso wie andere Metalle aus Dentalimplantaten
freigesetzt wird und daß insbesondere Dental-Quecksilber maßgeblich zur
Belastung der Bevölkerung beiträgt. Umstritten ist jedoch in hohem Maße, ob
diese Belastung gesundheitlich relevant ist und toxische Qualität erreicht.
Neben der Toxizität wird die Immuntoxizität von
Quecksilber und anderen Dentalmetallen bisher kaum beachtet. Seit langem Ist
bekannt, daß Metalle, darunter auch praktisch alle in Zahnlegierungen
verwendeten Metalle, in mehrfacher Hinsicht ein erhebliches immuntoxisches
Potential besitzen:
(1) Auslösung spezifischer
Sensibilisierungen/Allergien,
(2) Induktion von
Autoimmunreaktionen und
(3) Hemmung der zellulären
Immunabwehr.
à Das hohe Sensibilisierungspotential
von Übergangselementen wie Nickel, Cadmium, Kobalt, Chrom, Gold oder
Palladium, seltener auch von anderen Schwermetallen wie Silber, Kupfer,
Aluminium oder Titan ist bekannt. Kontaktreaktionen gegenüber Metallen
(Nickel, Gold, Palladium) zählen zu den häufigsten im Epikutantest
nachweisbaren Sensibilisierungen überhaupt. Die meisten Metallallergien
entsprechen Sensibilisierungen vom verzögerten Typ IV (Kontaktdermatitis), die
klassischen Allergien vom IgE-vermittelten Soforttyp I kommen kaum vor. Die in
der Zahnheilkunde verwendeten Metalle sind durchweg der Gruppe mit hohem
Sensibilisierungspotential zuzurechnen.
à Metalle wie
Quecksilber, Gold, Nickel, Kobalt, Palladium, Platin oder Silber können Autoimmunerkrankungen
hervorrufen. Hohe Quecksilberbelastung z.B. die
Autoimmun-Glomerulonephritis mit Proteinurie, verbunden mit Au- toantikörpern
gegen nukleare Antigene (ANA), nukleoläre Antigene (Fibrillarin) oder gegen
Basalmembranproteine (Laminin).
à Unabhängig von
ihrem Sensibilisierungspotential beeinflussen Quecksilber, Nickel, Kobalt oder
Gold zahlreiche Funktionen der spezifischen und unspezifischen Immunabwehr.
Zu den eingehender untersuchten Wirkungen zählt u.a. die Hemmung der
Phagozytoseaktivität, Hemmung der T-Zellaktivierung und -proliferation und
Modulation der B-Zellfunktion bis zu polyklonaler B-Zellaktivierung in hoher
Konzentration.
Zur Zeit werden in der
Routinediagnostik ausschließlich die Immuntoxischen Reaktionen in Gestalt
allergischer Sensibilisierungen beachtet. Der Epikutantest ('Patchtest') ist
hierfür das etablierte Testverfahren, das jedoch gerade bei Metallen falsch
positiv und vor allem falsch negativ ausfallen kann. Aussagen über spezifische
immuntoxische Reaktionen anders als allergische Kontaktsensibilisierungen sind
mit diesem Verfahren kaum möglich. In vitro Testverfahren, obwohl seit langem
etabliert und für den Nachweis humoraler ebenso wie zellulärer Immunreaktionen
geeignet, werden bisher selten eingesetzt. Spezifische in-vitro Testverfahren
sind der klassische Lymphozytentransformati-onstest (LTT) oder neuere
Verfahren wie die selektive Zytokinfreisetzung in vitro oder die Expression
zellulärer Akti-vierungsmarker (CD69) auf definierten Immunzellen, die alle in
unserem Labor routinemäßig zum Einsatz kommen.
TOXIKOLOGIE
Quecksilber: Dentalamalgam besteht zu ca.
50 % aus Quecksilber und zu maximal 35 % aus Silber, 10 - 15 % Zinn, 2 - 8 %
Kupfer und 1% Zink. Weitere Metalle wie Cadmium, Palladium, Indium oder Platin
können ebenfalls in geringen Konzentrationen enthalten sein. Aus Dentalamalgam
werden kontinuierlich geringe Mengen an metallischem Quecksilber und anderen
Legierungsmetallen frei (Kaugummitest). Die freigesetzte Metallmenge hängt in
erster Linie von der Zahl der Amalgamimplantate, weiter von mechanischen
Faktoren, Ernährungsweise, Temperatur, pH etc. ab. Metallisches Quecksilber gelangt
auf Grund seiner hohen Flüchtigkeit vorwiegend über die Atemwege in die Lunge,
wo es zu ca. 80% resorbiert wird. Weiteres Quecksilber kommt als gelöstes
metallisches Hg, Abriebpartikel, oder ionisiertes Hg2+ nach
Korrosion in den Verdauungstrakt, von wo ein geringer Teil in der Größenordnung
von 7-20% resorbiert wird. Im Verdauungstrakt wird Quecksilber teilweise in das erheblich toxischere Methyl-Hg umgewandelt, das
vollständig aufgenommen und vor allem in Fettgewebe und ZNS angereichert wird.
Schließlich kann Quecksilber auch direkt aus der Implantat-Umgebung in die
Blutbahn gelangen. In die Blutbahn aufgenommenes metallisches Quecksilber wird
u.a. durch oxidative Metaboliten aus Monozyten/Makrophagen zu zweiwertigem
Quecksilber (Hg II) oxidiert.
Die
Quecksilberzufuhr aus der Umwelt ist vergleichsweise geringer. Die tägliche
Aufnahme über die Nahrung liegt bei 2-10 ug/die. Bei hohem Fischverzehr kann
dieser Wert bis auf das 10fache ansteigen, da Hg in Fisch stark angereichert
wird, überwiegend als Methyl-Hg (Verhältnis Methyl-Hg zu anorganischem Hg in
Fisch ca. 6:1).
Tabelle 1: Tägliche
Quecksilberaufnahme (ug/die) nicht-beruflich exponierter Amalgamträger
Atemwege
Verdauungstrakt
Inhalation Hg-Dampf 3.1 – 17 0
Verdauungstrakt
Hg-Dampf ca. 3.5 3.9-5.6
Partikel
ca. 2.3 ca. 2.3
Umwelt 99% Methyl-Hg
Total
8.9 - 22.8 6.2-7.9
nach: S.Eneström and P.Hultman: Int.Arch.Allergy Immunol. 1995; 106:180-203
Quecksilber wird vorwiegend
über den Stuhl ausgeschieden. Ein Teil der aufgenommenen Hg-Menge bleibt länger
im Körper, wobei für einzelne Organe erhebliche Unterschiede bestehen. Die
Hauptmenge (50-90%) des retinierten Quecksilbers wird in den Nieren deponiert,
der Rest in Leber, Gehirn, Schilddrüse, Hypophyse, Pankreas und Geschlechtsorganen.
Zumindest in einigen Organen wie Gehirn, Niere, endokrine Drüsen bleiben
Restmengen von Quecksilber über Jahre angereichert (WH0, 1991). Nylander
berichtete bereits 1987, daß Quecksilber in Niere und Gehirn hohe
Konzentrationen erreicht, deren Höhe direkt mit der Zahl der Amalgamfüllungen
korreliert. Drasch (1992) bestätigte Nylanders Ergebnisse. Drasch (1994)
demonstrierte darüberhinaus, daß in fetalem Gewebe Quecksilber in Abhängigkeit
vom Amalgamstatus der Mutter angereichert wird, sodaß bereits bei 6-10
Füllungen der Mutter normale Erwachsenenwerte erreicht werden. Damit sind
letzte Zweifel beseitigt, daß ein erheblicher Teil der Quecksilberbelastung der
Bevölkerung von Zahnamalgam ausgeht und die Höhe der Organbelastung unmittelbar
mit der Zahl der Amalgamfüllungen korreliert (Zinke: Bundesgesundheitsblatt,
1994).
Die aktuelle Diskussion ist auf die Frage der Toxizität
chronischer Quecksilberbelastung aus Zahnamalgam zentriert. Die
Quecksilberkonzentrationen bei Amalgamträgern liegen in der Regel unter den
arbeitsmedizinischen Grenzwerten. Der von der WHO empfohlene Grenzwert
(WHO,1990;1991) der vorläufig duldbaren wöchentlichen Aufnahmemenge beträgt
für Quecksilber 300 μg, davon maximal 200 μg Methyl-Hg. Bei einer
täglichen Aufnahme über die Umwelt in Höhe von 6-10 μg und einem
Quecksilberbeitrag aus Zahnamalgam in Höhe von 3.8-21 μg Hg/die nach WHO
bzw. 10.5-26.1 μg/die (Tabelle 1) können bereits bis zu 80% des
Grenzwertes erreicht werden. Bei einzelnen Betroffenen kann die Gesamtbelastung
oder die Belastung einzelner Organe (Niere, Gehirn) noch weit darüber hinausgehen.
Dazu kommt, daß alle Grenzwerte für zeitlich begrenzte Belastungen etabliert
wurden, während bei Zahnamalgam eine chronische, u.U. Jahre andauernde
Belastung gegeben ist. Konsequenterweise sind daher in den letzten Jahren auch
in Deutschland die Anwendungsindikationen für Amalgamfüllungen eingeschränkt
worden (Bundesgesundheitsblatt, 1992, 1994):
1. Bei Mädchen und Frauen im
gebährfähigen Alter sollen Amalgamfüllungen nur dann erfolgen, wenn keine
Alternativmaterialien angewendet werden können.
2. In der Schwangerschaft
sollen keine neuen bzw. keine weiteren Amalgamfüllungen eingebracht werden.
3. Kontraindiziert sind
Amalgamfüllungen ebenso bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen und
bei Kleinkindern.
Die toxischen Wirkungen von
Quecksilber beruhen vor allem auf seiner Fähigkeit, wie andere Schwermetalle
auch an SH-, OH-H2- und Cl-Gruppen zu binden. Dies führt u.a. zur
Hemmung von zellulären Enzymreaktionen (Beispiel Glutathion-S-Transferase). Die
Toxizität von Quecksilber wird vielfach auf seine Glutathion-hemmende Wirkung
zurückgeführt. Die Symptome der chronischen Vergiftung entwickeln sich
langsam, meist in Form eines Neu-romyasthenie-Syndroms: Gedächtnisstörungen,
Müdigkeit, Tremor, Kopfschmerzen, Muskelschwäche, Gangunsicherheit,
Depressionen, Hör- und Geschmacksstörungen. Eindeutige Zusammenhänge zwischen
chronischer Belastung und klinischer Symptomatik sind bisher nich
Metalle: Dentallegierungen bestehen
aus Gold mit unterschiedlichen Anteilen weiterer Metalle. Selbst hochwertige
Goldlegierungen enthalten neben 70 - 90% Gold wechselnde Anteile Palladium,
Silber, Platin, Kupfer, Gallium,. Sog.
'Spargold'-Legierungen setzen sich sogar aus bis zu 80% Palladium, 2 - 5% Gold,
Silber, Kupfer, Gallium zusammen (Staehle,1994). Auch
Chrom, Kobalt, Indium, Iridium, Ruthenium, Zinn und Vanadium kommen in
Dentallegierungen zum Einsatz. In Keramikimplantaten ist außerdem Aluminium
enthalten. Für die Verankerung von Implantaten wird üblicherweise Titan
eingesetzt. Farbpigmente enthalten Cadmium oder Titan. Alle Materialien werden
den Amalgamkomponenten vergleichbar freigesetzt, die Freisetzungskinetik und
ihr toxikologisches Potential sind jedoch im Vergleich zu Dentalquecksilber
kaum untersucht.
Toxikologische Labormethoden
Für die toxikologischen
Analysen sind seit Jahren verschiedene Testverfahren etabliert. Der Kaugummitest
mit Quecksilbermessung im Speichel hat sich für den Nachweis der
Quecksilbermobilisation aus Zahnfüllungen als wertvoll erwiesen. Die
Bestimmung der Quecksilberkonzentrationen im Blut oder Spontanurin ist bei chronischer
Belastung nicht aussagekräftig. Die Messung der morgendlichen
Quecksilberausscheidung oder der 24h-Ausscheidungs-rate wird dagegen
als geeignet für die Risikoabschätzung der chronischen Quecksilberbelastung
erachtet. Die größte Verbreitung hat der DMPS-Test mit forcierter
Quecksilberausscheidung im 45 min-Urin, der einen sehr guten Anhalt für das
Ausmaß der Hg-Organdepots liefert. Der Quecksilbernachweis im Haar ist
ein wertvolles Verfahren, um die Langzeitbelastung (1-15 Monate) des Organismus
zu erfassen, wird jedoch eher selten angewendet. Mit zunehmender Akzeptanz des
Zusammenhangs von Amalgamstatus und Organbelastung haben die toxikologischen
Verfahren jedoch auch an Bedeutung verloren, sind allerdings im Einzelfall für
den Nachweis überdurchschnittlicher Quecksiberbelastung unverzichtbar.
IMMUNTOXIKOLOGIE
In tierexperimentellen
Untersuchungen wurden vielfache immuntoxische Wirkungen von
Quecksilberverbindungen nachgewiesen. Immunsuppressive Effekte, die mit
erhöhter Infektanfälligkeit einhergehen, sind ebenso beschrieben wie immunstimulatorische
Effekte mit Auslösung von Autoimmunreaktionen, wobei die
Immunkomplexglomerulo-nephritis im Vordergrund steht. Quecksilber induziert in
suszeptiblen Tierstämmen eine massive B-Zellaktivierung mit Bildung von
Basalmembranantikörpern (Antilamlnin-Ak) und Immunkomplexen mit systemischer
Ablagerung (Review: Eneström,1995). Die
Autoimmunreaktion gegen Laminin wird als wesentlicher Pathomechanismus in der
Entwicklung der Glomerulonephritis angesehen. Auch die Bildung hochtitriger Zellkern-Antikörper
(ANA) wurde gezeigt. Diese sind vorwiegend gegen nukleoläre Antigene
gerichtet (Fibrillarin). Antifibrillarin-Antikörper kommen vor allem
auch bei der Sklerodermie vor (Tan,1989), die als die, Immunkomplexe, die
antinukleoläre Antikörper enthalten, werden u.a. in der Niere abgelagert und
dürften ebenfalls pathogenetisch bedeutsam für die Immunkomplexne-phritis sein
(Hultman, 1988).
Genetik: Im Tiermodell wurde
aufgezeigt, daß genetische Faktoren sowohl für das Zustandekommen als
auch für den Reaktionsmodus der Quecksilberwirkung mitbestimmend sind. Beide
Reaktionsarten werden durch MHC-Merkmale der Klasse II gesteuert (Aten,1992). Der Suszeptibilitätstyp wird vererbt. Bei der Nickel-Allergie
wurde schon früher die Beteiligung genetischer Faktoren demonstriert. Der
Pathomechanismus, der der Nickelsensibilisie-rung zugrunde liegt, ist nach
Sinigaglia (1994) die Reaktion spezifischer CD4-Zellen mit körpereigenen
Antigenen, die durch Nickel-Bindung in ihrer Antigenität verändert werden ('Neoantigene,
Crpytische Peptide'). Die Neoantigene werden durch MHC ll-tragende T-Zellen
vom CD4-Helferzelltyp als fremd erkannt und induzieren eine zelluläre Immunreaktion.
CD4-Zellen, die von Patienten mit Nickel-Kontaktdermatitis isoliert wurden,
reagierten mit Nickel in Assoziation mit HLA DRw11 (Sinigaglia,1985). Der gleiche Mechanismus, Bindung Hg ll-modifizierter
Antigene an MHC-II von T-Zellen wird auch für Quecksilber postuliert
(Kubicka-Muranyi,1993).
Die Neoantigen-aktivierten
CD4-Zellen können darüberhinaus B-Zellen aktivieren und die Bildung
spezifischer Antikörper induzieren. Im weiteren Ablauf kann die Spezifitä
Der Reaktionsmodus von Gold
ist ähnlich, differiert jedoch insofern, als das Metall mit MHC Il-Peptiden
selbst (ohne Modifikation eines 'cryptischen Peptids') reagieren und so die
Bildung Gold-spezifischer T-Zellen induzieren kann (Sinigaglia,1994). Bei chronischer
Berylliumexposition mit typischer Alveolitis wurden Be-spezifische
CD4/T-Zellen ausschließlich bei Patienten mit dem MHC II-Typ HLA DPB1 (Subtyp
0201) gefunden, der als genetischer Marker der Berylliumkrankhei
Reguläre Kontaktallergene
lösen bei suszeptiblen Personen nach wiederholtem Hautkontakt
Sensibilisierungsreaktio-nen unter Mitwirkung lokaler Langerhanszellen (APZ:
Antigen-präsentierende Zellen) aus, die das Antigen inkorporieren und Antigenfragmente
in regionalen Lymphknoten präsentieren, wo daraufhin die spezifische
T-Zellantwor
CD4-Helferzellen setzen sich
aus zwei funktionell unterschiedlichen Populationen zusammen, den sog. Th1-
und den Th2-Zellen, die sich durch ihr Zytokin-Sekretionsmuster
unterscheiden. Nach dem Kontakt der CD4-Zelle mit dem präsentierten Antigen ist
die Ausschüttung dieser Zytokine für den weiteren Verlauf der immunantwort
ausschlaggebend. Th1-Zellen steuern über ihre Zytokine (y-INF, IL 2, TNF) die
zelluläre Immunreaktion der Typ IV-Allergie (und Autoimmunreaktion), Th2-Zellen
induzieren (IL 4, IL 5, IL 10, IL 13) dagegen die humorale Immunantwort der Typ
I-Allergie bzw. die Bildung spezifischer Antikörper vom Typ IgG, IgA oder IgM.
Bei Typ Il-Allergie oder Autoimmunerkrankungen sind beide Reaktionsformen
beteiligt.
ALLERGIEN
Gegen
praktisch alle in Dentallegierungen verwendeten
Metalle können Allergien vorkommen. An erster Stelle steht Nickel mit 15
- 23% Sensibilisierungsrate in der weiblichen Bevölkerung, gefolgt von Gold (11
% in der weiblichen Bevölkerung), Palladium mit bis zu 8.5%
Sensibilisierung in der Gesamtbevölkerung und weiterhin Quecksilber, Kobalt,
Chrom, Silber, Aluminium, Gallium, Indium, Titan etc. Während normalerweise
Allergien überwiegend dem Soforttyp (Typ I) zuzrechnen sind, sind diese
bei Metallen eher die Ausnahme. Nur bei massiver Exposition über die Atemwege
sind offensichtlich IgE-vermittelte Typ
I-Reaktionsformen möglich. Die meisten Daten über Typ I-Allergien
existieren daher bei beruflich exponierten Personen (Review: O'Hollaren,1992). Bei Arbeitern in der Platinindustrie wurde bis zu 14
% beruflich-bedingtes Bronchialasthma diagnostiziert, bei Arbeitern der
Aluminiumindustrie in 0.1 - 4 % das sogenannte "Potroom"-Asthma. Auch
bei Arbeitern der Kobalt-, Nickel-, Edelstahl-, Chrom- und Vanadiumindustrie kommt
beruflich-bedingtes Asthma vor. In der Quecksilberverarbeitung wurde gehäuft
über Lungenfibrosen berichtet. Bei Metallarbeitern sehr verbreitet ist dagegen
das beruflich-bedingte Handekzem (Shah,1996), das eher
dem Spättyp (Typ IV) zuzuordnen ist.
Typ I Soforttyp-Aliergie mit
Bildung Allergen-spezifischer IgE-Antikörper, die die anaphylaktische Reaktion
mit Freisetzung von Mediatoren (Histamin) aus Mastzellen/Basophilen
verursachen. Typ III Immunkomplex-Typ der Allergie mit Deposition von
Immunkomplexen aus Allergen und Allergen-spezifischem Ak (IgG, IgA oder IgM)
auf Zellen (Neutropenie) oder Gefäßen (Vaskulitis). Typ IV Spättyp-Allergie,
die ausschließlich über zelluläre (T-Zellen) Mechanismen ohne Beteiligung
spezifischer Antikörper vermittelt wird.
Typ I-Allergien: Nur wenige Fälle (ca. 50
nach 'American Dental Association Newsletter Jan. 1991') von Typ I-Allergien
auf Dentalquecksilber gelten als gesichert. Exanthem, Atemnot, Ödeme und
Tachykardie wurden als Sofortreaktionen nach Amalgamfüllung beschrieben.
Sofortreaktionen auf Quecksilberverbindungen wurden bisher bei
Phenyl-Hg-Verbindungen und vor allem bei Verwendung von Thiomersal erwähnt.
Kürzlich wurde Ethyl-Hg als Hauptepitop in Thiomersal identifiziert (Pirker,1993). Allerdings wurden in keinem Fall Hg-spezifische
IgE-Antikörper nachgewiesen.
Tabelle 2: In der Literatur
dokumentierte Typ I-Allergien auf Dentalmetalle
|
Quecksilber |
42-94 |
Kobalt |
2 |
|
|
(Fälle) |
|
|
|
Palladium |
7-17 |
Chrom |
2 |
|
Gold |
24-27 |
Kupfer |
3 |
|
Silber |
0-2 |
Zink |
0-2 |
|
Nickel |
18-32 |
Zinn, Platin, Molybdän |
- |
nach Hermann etal. (1995)
ergänzt.
Typ III-Allergien: Während Typ Il-Allergien
nach Quecksilber nicht beschrieben sind, kommen Typ Ill-Reaktionen mit
Immunkomplexbildung regelmäßig vor. Systemische Reaktionen durch die Bildung
Metall-spezifischer Immunkomplexe können bevorzugt zu renalen Komplikationen
führen. Bereits 1861 wurde von Kussmaul die Zunahme von Fällen mit Proteinurie,
nephrotischem Syndrom und Glomerulonephritis nach chronischer
Quecksilberexposition festgestellt. Zahlreiche Berichte über renale
Komplikationen nach Quecksilberexposition am Arbeitsplatz, durch Hg-haltige
Kosmetika oder Medikamente (Antiluetika, Diuretika, Laxativa) folgten bis heute
(Tubbs,1982; Eneström, 1995). Autoantikörper (ANA,
Laminin-Ak) kommen gehäuft vor, die Beteiligung Allergen-spezifischer
Immunkomplexe ist unklar. Kürzlich wurde bei industrieller Hg-Exposition das
Auftreten zahlreicher Autoimmunreaktionen (Raynaudsyndrom, Polyarthralgien,
Polymyositis, Sklerose und positive ANA im Sinne eines MCTD) berichtet und die
Möglichkeit der Auslösung systemischer Autoimmunerkrankungen nach
Metallexposition hervorgehoben (Röder, 1992; Griem,1995).
Auch für andere Metalle sind
Typ Ill-Allergien beschrieben. Häufig sind Fälle Gold-induzierter fibrosierender
Alveolitis ('Goldlunge') oder Glomerulonephritis bei systemischer
Rheumatherapie (Costabel,1985; Evans, 1987). In allen
Fällen ist allerdings eine eindeutige Differenzierung zwischen Allergien vom
Immunkomplextyp und Autoimmunerkrankungen mit Immunkomplexbildung gegenüber
körpereigenen Antigenen kaum möglich.
Typ IV-Allergien: Die Klinik der Typ
IV-Allergie auf Quecksilber umfaßt flüchtige Hautsymptome wie Exanthem,
lokale orale Läsionen wie Lichen planus, seltener Hautmanifestationen wie
Kontaktdermatitis oder kutanen Lichen planus. Kontaktdermatitis kann sowohl
nach Inhalation von Hg-Dampf als auch nach Kontakt mit metallischem Quecksilber
auftreten. Dies zeigt, daß die dendritischen APZ der Haut (Langerhanszellen)
nicht essentiell für die Entwicklung einer Hg-induzierten Kontaktdermatitis
sind. Die Angaben über die Häufigkeit allergischer Reaktionen auf Dentalquecksilber
divergieren beträchtlich von unter 1% bis 16%. Luderschmidt (1995) fand
kürzlich ca. 9.6% bei männlichen und weiblichen Amalgamträgern. Am häufigsten
werden orale Läsionen in Nachbarschaft des Implantats angegeben,
Hautmanifestationen gelten als Ausnahmen. Bei Thiomersal werden bis 10 %
positive Epikutanreaktionen genannt, die auf Hg-Verbindungen (Ethyl-Hg)
zurückgeführt werden.
Nickel wird wegen der enorm
hohen Sensibilisierungsrate - vor allem in der weiblichen Bevölkerung - kaum
mehr in Dentalimplantaten verwendet. Typ IV-Reaktionen auf andere Dentalmetalle
wie Silber, Zinn, Kupfer oder Zink scheinen im Gegensatz zum Tiermodell beim
Menschen selten vorzukommen. Gold ist jedoch als potentes Allergen bekannt,
das in bis zu 30% aller Fälle bei systemischer Au-Behandlung der rheumatoiden
Arthritis zu Kontaktdermatitis führt. Als kostengünstiger Ersatz für Zahngold
kommt in den letzten Jahren zunehmend Palladium zum Einsatz, meist in
Legierung mit Gold und Silber, wobei der Palladiumanteil bis zu 80% betragen
kann (Staehle,1994). Seitdem nehmen die Mitteilungen
über Palladium-Unverträglichkeitsreaktionen rasch zu. In der Normalbevölkerung
(ohne Palladiumkontakt) liegt die Sensibilisierungsrate (Patchtest) unter
Ekzempatienten bereits bei ca 8% (Todd, 1992), oft kombiniert mit
Nickel-Überempfindlichkeit (Aberer,1993). Die
steigenden Zahlen sind darauf zurückzuführen, daß Palladium (1) früher nich
Umstrittene
Metallwirkungen: Zahlreiche lokale und systemische Symptome und Erkrankungen werden
vielfach ebenfalls mit Dentalmetallen, vor allem Quecksilber, in Verbindung
gebracht und zum Teil als immunologische Unverträglichkeitsreaktionen
beurteilt. Zu den lokalen Komplikationen zählen Stomatitis aphthosa, Stomatitis
ulcerosa, Glossitis, Paradontose. Im Bundesgesundheitsblatt (Zinke,1992) werden
unter Verdachtsfällen unerwünschter Wirkungen durch Amalgame außerdem folgende
systemischen Reaktionen aufgeführt: Dermatitis lichenoides, Ekzem, Erythem,
Kopfschmerzen, Migräne, Hautjucken, Rhinitis, Bronchitis, Asthma, Dyspnoe,
Arrhythmie, Alopezie, Dyspepsie, vegetative Dystonie, Paraesthesien, erhöhte
Infektanfälligkeit, Arthralgien, Myalgien, Konjunktivitis, rheumatische
Beschwerden, Schlafstörungen, Müdigkeit, Depressionen, Psychose,
Gangunsicherheit etc. Darüber hinaus werden jedoch auch ursächliche Beziehungen
zum CFS/chronischen Müdigkeitssyndrom (Tibbling, 1995), Fibromyalgia,
rheumatoider Arthritis, Sklerodermie, Multipler Sklerose (Siblerud,1994) und anderen Autoimmunerkrankungen gesehen
(Stejskal,1994). Besonders augenfällig sind die Parallelen in der klinischen
Symptomatik von MCS ('Multiple Chemical Sensitvity; Environmental
Illness') und der 'Amalgamkrankheit'oder 'Metallkrankheit'.
DIAGNOSTIK
Im Gegensatz zu den
toxikologischen Verfahren, durch die per se keine klinisch relevanten
Erkenntnisse für die große Mehrheit der belasteten Personen gewonnen werden,
ist der Nachweis der spezifischen Sensibilisierung (Typ IV) gegenüber
Zahnmetallen klinisch relevant. Er legt die Elimination der aktuellen oder
potentiellen gesundheitlichen Gefahrenquelle nahe. Die immuntoxikologischen
Verfahren eröffnen damit die Möglichkeit, in der großen Zahl Belasteter die
Minderhei
Epikutantest
Der in der Praxis am meisten
verbreitete Test zur Feststellung von Typ IV-Allergien ist der sog. Patchtest
oder Epikutantest. Der Test hat jedoch mehrere gravierende
Einschränkungen: (1) Nicht selten treten unspezifisch positive Reaktionen als
Folge toxischer Hautirritationen, und nicht als Ergebnis spezifischer zellulärer
Mechanismen auf. (2) Metalle können ohne Einschaltung Antigen-präsentierender
Zellen der Haut (APZ) direkt mit spezifischen T-Zellen über 'Cryptische
Peptide' oder den MHC II-Komplex selbst reagieren, sodaß bei unzureichender
Präsenz spezifischer T-Zellen in der Haut falsch negative Ergebnisse vorkommen
können. (3) Die lokale Allergenaufbringung kann einen Boostereffekt mit
Verstärkung der klinischen Symptomatik auslösen oder sogar (4) zur
Erstmanifestation einer Kontaktallergie bei zuvor nicht sensibilisierten
Patienten führen. (5) Schließlich können Dentalmetalle auch ohne Auslösung
Kontakt-typischer Hautreaktionen systemisch immuntoxisch wirken (z.B.
Autoimmunreaktionen).
LTT/LYMPHOZYTENTRANSFORMATIONSTEST
Der klassische in vitro Test
zum Nachweis zellulärer Typ IV-Allergien ist der
LTT/Lymphozytentransformationstest, der die Proliferation
speziflsch-sensibillsierter T-Zellen {Memory-Zellen) in Gegenwart von
Antigen erfaßt. Die Proliferation wird über die Einbaurate von radioaktivem
Thymidin in die DNS aktivierter Zellen gemessen. Außer der T-Zellproliferation
geht auch die Aktivierung spezifischer B-Zellen in die Messung mit ein. Der
prozentuale Anteil der B-Zellen im Lymphozytenansatz ist allerdings gering.
Der LTT wurde in den letzten
Jahren auch für Metallantigene erfolgreich eingesetzt. Spezifische
Memory-Zellen wurden sowohl bei Patienten mit Sensibilisierung gegenüber
Quecksilber als auch bei Palladium, Nickel, Gold, Chrom, Beryllium sowie
Kobalt, Zinn, Blei und Silber nachgewiesen. Vergleiche von LTT und Epikutantest
für Metalle existieren kaum. Einer der wenigen konsequenten Vergleiche von
Epikutantest und LTT wurde bei Amalgamträgern mit oralem Lichen planus und
verschiedenen systemischen Reaktionen durchgeführt. Er demonstrierte eine ca. 30%
höhere Sensitivität des LTT/Lymphozytentransformationstest (MELISA: Stejskal,1996). Skoglund (1994) fand bei 48 Amalgamträgern mit
oralen Läsionen sogar in 60.4% negative Hauttests. Ähnliche Beobachtungen
stammen von Mendelow (1985), Everness (1990) und Aro (1993). Aktuelle Daten
sprechen dafür, daß der LTT (MELISA) auch für die Verlaufs- und
Therapiekontrolle Metall-spezifischer Immunreaktionen geeignet ist (Stejskal,
1996). Eine Modifikation des LTT wurde von Stejskal (1994) als
hochempfindlicher, sehr gut reproduzierbarer Screeningtest auf Quecksilber und
andere Metalle eingeführt. Dieser sog. MELISA-Test (Memory Lymphocyte
Immunostimulation Assay) weist folgende Charakteristika auf: (1) Hohe
Zelldichte in vitro zur Optimierung der Testsensitivität; (2) Reduktion des
Monozytenanteils im Kulturansatz durch 2-malige Adhärenz; (3) Morphologische
Kontrolle der Blastoge-nese, und (4) Einsatz von Schwermetallen in niedrigen,
nicht-toxischen Konzentrationsreihen. Mit dem MELISA-Test wurden in einem
mehrjährigen Beobachtungszeitraum eindeutige Nachweise monospezifischer
Metallsensibilisierun-gen erbracht (Tibbling, 1995; Stejskal, 1994; 1996). Der
LTT in der MELISA-Modifikation stellt derzeit offensichtlich das empfindlichste
Verfahren zum Nachweis zellulärer Sensibilisierungen gegenüber Metallen dar.
Die Testergebnisse des LTT bzw. MELISA werden als Stimulationsindex (Sl)
wiedergegeben, der dem Quotienten aus maximaler Antigen-Stimulierbarkeit der
H3-Thymidinelnbaurate und basaler Einbaurate ohne Antigen entspricht.
Ein Sl zwischen 2 und 3 wird
als fraglich positiv, größer 3 als signifikant bewertet.
MATERIAL:
50 (30) ml defibriniertes
Vollblut oder Heparinblut
UNSERE AKTUELLEN
TESTVERSIONEN:
LTTS/Standardversion (50 ml):
Quecksilber-anorganisch,
Quecksilber-organisch, Nickel, Kobalt, Gold, Silber, Chrom, Platin, Palladium,
Titan, Zinn, Kupfer, Cadmium, Molybdän, Vanadium Quecksilber-anorganisch,
Quecksilber-organisch, Silber, Zinn, Kupfer
LTTHG/Ama/gfam (30 ml): LTTS2/Metalle
(30 ml) LTTS3/Metall speziell (30 ml): LTTF (30 ml):
Nickel, Palladium, Gold,
Cadmium, Chrom Aluminium, Indium, Iridium, Gallium, Zink Formaldehyd +
Ersatzstoffe (Methacrylate)
Die einzelnen Inhaltsstoffe
können auch einzeln getestet werden, nach Voranmeldung!!
Rückfragen:
Dipl.Biol.W. Meyer: 089-5141070
Testbericht : Immuntoxizität
Fragestellung
: Unverträglichkeit auf Zahnmetalle, LTTS
ABBILDUNG 1: LTT bei
Überempfindlichkei
Testbericht : Immuntoxizität
Fragestellung
: Unverträglichkeit auf Zahnmetalle, LTTS
ABBILDUNG 2: LTT bei
Überempfindlichkei
ZYTOKIN-SEKRETION
Eine Modifikation des LTT
ist die Analyse der Sekretionskinetik von Zytokinen in vitro. Während
Immunreaktionen vom Typ I durch CD4-Zellen gesteuert werden, die bevorzugt die
Zytokine Interleukin 4, Interleukin 5, (Interleukin 6, Interleukin 10) und
Interleukin 13 sezernieren (sog. Th2-Zellen), werden Typ IV-Reaktionen
von T-Zellen mit dem Sekretionsprofil Interleukin 2 (Interleukin 6), γ-lnterferon
und β-TNF gelenkt (sog. Th1-Zellen). Nach Inkubation von
Patientenlymphozyten mit Antigen kann daher zusätzlich zum Nachweis einer
zellulären Aktivierung mi
In unserem Labor umfaßt das
Zytokinsekretionsprofil für Nachweis und Typisierung der spezifischen
Sensibilisierung die basale und Antigen-abhängige Sekretion von IL-2,
γ-INF, IL-4 und TNF.
Material:
20 ml Heparinblut
Angabe des zu testenden Antigens (maximal 5 verschiedene pro Test)!!
CD69-EXPRESSION
Seit kurzem wird die
Expression des frühen Aktivierungsmarkers CD69 auf Lymphozyten als schneller
und effektiver Test zur Analyse von Funktionsveränderungen oder zum Nachweis
Mitogen- oder Antigen-induzierter spezifischer Lymphozytenaktivierung
angewendet. CD69 wird sehr früh nach Antigenkontakt, wesentlich früher als
andere Aktivie-rungsmarker auf die Oberfläche proliferierender Zellen
exportiert. Das CD69-Molekül wird daher auch als AIM ('Activation Inducer
Molecule') bezeichnet. Bereits nach 4-stündiger Inkubation mit Mitogen oder
Antigenen kann die Aktivierung einzelner Lymphozytenpopulatlonen
durchflußzytometrisch verfolgt werden, wobei der 4h-Expressions-index in der
Regel mit dem Proliferationsindex im LTT korreliert (Maino,1995).
im Vergleich zum LTT
zeichnet sich die CD69-Expressionsrate durch geringen Zeitaufwand aus. Der
Hauptvorteil ist die Möglichkeit der Populations-spezifischen Analyse, wobei
mittels Mehrfachmarkierung im Durchflußzytometer T-, B-Zellen (und NK-Zellen)
analysiert werden können. Mit der spezifischen CD69-Analyse konnte gezeigt
werden (unveröffentlicht), daß bei Patienten mit Nickelallergie der größte Teil
der reaktiven Zellen von CD4/T-Lymphozyten gestellt wird, während CD8/T-Zellen
und B-Zellen meist schwach reagieren (Abb. 3). Allerdings kommen bei einzelnen
Patienten parallel auch stärkere Reaktionen von B-Zellen vor (Typ Il-Allergien,
Autoimmunkomplikationen).
Material: 20 ml Heparinblut
Angabe des zu testenden
Antigens (maximal 3 verschiedene pro Test)!!
ABBILDUNG
3: Aktivierung von Lymphozylensubpopulationen Nickel-sensitiver Patienten durch
Nickel.
LTC4-Releasetest:
Für die seltenen Typ
I-Allergien mit Metall-spezifischen IgE-Antikörpern, die mit den
klassischen Testverfahren wie RAST sehr schlecht meßbar sind, steht ein neuer
Test zu Verfügung: der Basophilen-Aktivierungsassay mit Messung der
Allergen-induzierten Freisetzung von Leukotrien LTC4. Dieser
hochempfindliche und Typ l-spezifische Test wurde bereits erfolgreich für den
Nachweis von IgE-Antikörpern gegen Metalle wie Nickel, Quecksilber oder Chrom
und für Umweltschadstoffe eingesetzt. Der Test basiert auf der Induktion und
-freisetzung von Leukotrienen in isolierten Blut-basophilen nach Interleukin
3-Vorsensibilisierung und anschließender Allergenexposition. Er erlaubt über
die Feststellung spezifischer IgE-Antikörper hinaus auch ein Urteil über deren
klinische Relevanz mit der Kapazität der anaphylaktischen Sofortreaktion.
Material: 10 - 20 ml ACD-Blut oder
EDTA-Blut (Heparinblut ist nich
Testvarianten wie beim LTT:
LTC4S/Standardversion; LTC4HG/Amalgamversion;
LCT4S2/Metalle, LTC4S3/Spezialversion LTC4F/Formaldehyd +
Ersatzstoffe oder Einzelbestimmungen nach Voranmeldung II
Literatur beim Verfasser:
Priv.Doz.Dr.med.habil.W.P.Bieger. Medizinisch-Immunologische Laboratorien.
Mittererstr.3. 80336 München
Priv.Doz.Dr.med.
W.P.Bieger Medizinisch Immunologische Laboratorien, Mittererstraße 3, 80366
München
Prof.Dr.med.R.von
Baehr Gesellschaft für Angewandte Immunologie, Elisenstraße 8. 80336 München
Medizinisch
Immunologische Laboratorien, Priv.Doz.Dr.med.W.P.Bieger: Telefon: 089-54308-0
Gesellschaft für Angewandte Immunologie, Prof.Dr.med.R. von Baehr: Telefon:
089-592725
Immunologie
118-02-1996